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segunda-feira, 26 de dezembro de 2011

Como o sistema imune trata os mortos?

Diferentes vias podem induzir a morte celular durante o desenvolvimento e ao longo da vida de um organismo. No sistema imune é particularmente importante o papel da morte celular, devido à necessidade de manter um pool de células efetoras e eliminar uma população que proliferou em resposta a um patógeno determinado, uma vez que o micro-organismo tenha sido eliminado. O fundamento central da resposta imune é desafiado enormemente nesse contexto. Como manter a capacidade de combater eficientemente o estranho, sem induzir uma resposta auto-agressiva, nessa maré de antígenos próprios e estranhos durante uma resposta inflamatória? Lembrando que, uma certa resposta frente a antígenos próprios pode ser necessária, por exemplo, para controlar tumores. Como disse a Cris Bonorino no post sobre este assunto: Death rocks. 

Um indício do complexo que pode resultar o assunto é a variedade de hipóteses que têm sido propostas para explicar como as diferentes formas de morte celular influenciam a resposta imune.  Vale a pena ler uma serie de revisões publicadas recentemente sobre mecanismos de morte celular, e como a mesma induz vários efeitos sobre outras células, tendentes a diminuir o impacto da morte celular no organismo (Immunity, 35(4)).

Além do tipo de morte celular que aconteceu (seja devido a um dos 3 tipos de apoptose, à autofagia, ou a necrose), é importante reconhecer, algumas circunstancias:
  • O tipo de célula que morreu (Não é a mesma coisa a morte de um fibroblasto de um tecido, como consequência do turnover celular do que a morte de uma célula dendrítica, por exemplo).
  • O quê a célula morta está liberando no micro ambiente (relacionado com o item anterior, e com o estado prévio de ativação, transformação ou infecção da célula, além dos sinais find me and eat me).
  • Quando a célula morreu (por exemplo, células T ativadas possuem CD154 o que as torna potentes imuno-estimuladoras quando entram em apoptose, o que não acontece com células T naïves. Também é importante mencionar o tempo em que o sistema imune captura as células apoptóticas. A rápida remoção de células apoptóticas evita respostas imunes desnecessárias).
  • Onde a célula morreu (por exemplo, é sabido que o baço pode favorecer respostas tolerogênicas, principalmente devido à presença de células CD8a+).
  • O porquê a célula morreu (Por exemplo, células que entram em apoptose devido a uma infecção intracelular expressam ligantes de TLR e diversas moléculas induzidas pela infecção, e estão envolvidas na indução de Th17).


Parece simples, mas a aplicação dessas típicas perguntas (as cinco W por who, what, when, where and why) ajuda a compreender as circunstâncias que favorecem ou evitam a indução da resposta imune frente a células mortas em diferentes contextos. Ou poderíamos dizer que o sistema imune está regulado de acordo a como se tratam os mortos?

O trato que o sistema imune dá às células mortas depende das circunstâncias 
da morte celular. E tem consequências distintas, pudendo levar à indução de
 tolerância ou ativação da resposta imune. (Tomado de Griffith TS, Ferguson TA
Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):456-66 )
Referências:
1. Griffith TS, Ferguson TA. Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):456-66
2. Ravichandran KS. Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):445-55
3, Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Nature. 2011 Jan 20;469(7330):323-35.


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4 comentários:

  1. Ótimo post, Fredy. Indeed, creio que a analise desses 5 Ws vai mostrar diferenças nos diferentes modelos de resposta imune - infecção viral, bacteriana, cancer, etc - e entre diferentes infecções provavelmente os tipos de morte gerados serão diferentes, impactando a resposta imune de jeitos diferentes... tem muito trabalho ai pela frente...

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  2. Será que podemos dizer do sistema imune:

    "Hoc in loco mors sucurrere vivis gaudet"?

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  3. Obrigado pelos comentarios, e certamente, nesse caso, como diria o George dos Reis no SBI na rede num post que eu ñao tinha lido (http://www.sbimunologia.com.br/sbinarede/SBInarede3/george.htm): Os mortos tem muito em que ajudar aos vivos. A novidade é o mencionado pela Cris: morte celular é diferente em cada caso, por exemplo em cada tipo de infecção. E o sistema imune parece reagir em cada caso de maneira diferente... Tem ai muita coisa para ser estudada e descoberta.

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  4. Quando sinais de morte alcançam a mitocôndria, levam ao colapso do potencial da membrana mitocondrial interna (Δψ), bem como a uma transição da permeabilidade mitocondrial (TPM). Ao mesmo tempo, a água do espaço entre membranas passa para a matriz mitocondrial, levando à ruptura da organela e conseqüente liberação de proteínas pró-apoptóticas para o citoplasma. Além da liberação de moléculas pela mitocôndria, a indução do Δψ e TPM levam à perda da homeostasia celular, interrompendo a síntese de ATP e aumentando a produção de espécies reativas do oxigênio (EROS). O aumento nos níveis de EROS leva à oxidação de lipídios, proteínas e ácidos nucléicos, aumentando o colapso do Δψ. A resposta da mitocôndria ao dano oxidativo é uma via importante no início da apoptose. Além disso, é sabido que as EROS induzem a ativação das caspases -9 e -360,.

    Alguns estudos indicam que durante a apoptose ocorre a formação de um megaporo que contém diversas proteínas e abrange as membranas interna e externa da mitocôndria. Através desse poro ocorre a liberação do citocromo c para o citoplasma onde participa da ativação da apoptose. Os diferentes sinais indutores de apoptose são detectados pela mitocôndria, fazendo com que ocorra um desacoplamento da cadeia respiratória e conseqüente liberação de citocromo c e proteínas ativadoras da apoptose para o citosol. Quando no citosol, o citocromo c forma um complexo com a APAF- 1 e a caspase-9, o chamado apoptossomo, que promove a clivagem da pró-caspase-9, liberando a caspase-9, ativa Uma vez ativada, a caspase-9 ativa a caspase-3 que vai ocasionar a apoptose cardiologos online cirujanos generales y plásticos online dermatologos online endocrinologos online gastroenterologos online ginecologos online homeopatas online médicos internistas online nefrologos online neumologos online neurologos online oftalmologos online ortopedistas online otorrinolaringologos online pediatras online urologos online

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