Clec12a é um Receptor Inibidor para Cristais de Ácido Úrico Capaz de Regular a Inflamação em Resposta à Morte Celular

Mecanismo de ação do Clec12a: Clec12a é um receptor para células mortas por meio do reconhecimento de cristais de ácido úrico (uratos monossódicos - MSU), elementos que alertam o sistema imune para morte celular. Esses cristais se ligam ao receptor Clec12a, que é capaz de limitar o processo de explosão respiratória induzido pelos MSU. Fonte: Neumann, et al., 2014, Immunity.

O reconhecimento de morte celular pelo sistema imune inato pode induzir resposta inflamatória. Entretanto, o mecanismo pelo qual o sistema inato detecta e responde às células mortas e como essas reações são reguladas ainda não está completamente compreendido. Um trabalho publicado recentemente na revista Immunity liderado pelo grupo do Dr. J. Ruland do Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, em Munique, Alemanha, adiciona informações novas acerca do tema. 

Os pesquisadores identificaram um receptor inibidor lectina tipo-C, Clec12a, especificamente associado à morte celular. O receptor tanto em camundongos quanto em humanos é sensível aos cristais de ácido úrico, também denominados uratos monossódicos – MSU, que são sinais chaves induzidos por morte celular. Clec12a inibe a resposta inflamatória induzida por MSU in vitro. Além disso, camundongos deficientes de Clec12a exibem resposta hiperinflamatória, após desafio com MSU, células necróticas e timócitos mortos in vivo pós-radiação. Esse trabalho identificou um receptor regulador para MSU capaz de controlar a inflamação não infecciosa em resposta à morte celular. Esse achado pode trazer novas implicações para estudos em autoimunidade e doenças inflamatórias.

Referências

- Neumann K, Castiñeiras-Vilariño M, Höckendorf U, Hannesschläger N, Lemeer S, Kupka D, Meyermann S, Lech M, Anders HJ, Kuster B, Busch DH, Gewies A, Naumann R, Groß O, Ruland J. Clec12a Is an Inhibitory Receptor for Uric Acid Crystals that Regulates Inflammation in Response to Cell Death. Immunity. 2014 Mar 20;40(3):389-99. doi: 10.1016/j.immuni.2013.12.015.

- Yamasaki S. Clec12a: quieting the dead. Immunity. 2014 Mar 20;40(3):309-11. doi: 10.1016/j.immuni.2014.03.001.

Mais um tipo de morte celular é descrito

Bom dia!

Como todos nós já ouvimos, "nada é tão ruim que não possa piorar". No post de hoje, irei abordar rapidamente a descrição de mais um tipo de morte celular, a ferroptose. Pois é...Nada é tão complexo que não possa ficar um pouco mais complexo. Se já não bastassem a apoptose, a necrose, a autofagia, a piropotose, a necroptose, dentre outras, surge agora a ferroptose. Provavelmente alguns de vocês leram o paper publicado na Cell por Dixon e cols (aqui) sobre esse fenômeno, um tipo de morte celular dependente do ferro intracelular e distinto da apoptose (por ser caspase independente), da necroptose (por ser independente da depleção de ATP e geração de ROS mitocondrial) e da autogafia (por não ser bloqueado por inibidores de PI3K).

A importância da ferroprose in vivo ainda é desconhecida (e mesmo in vitro  ainda carece de mais estudos genéticos). Porém, a possibilidade da modulação da ferroptose em doenças onde altos níveis de ferro são comumente observados (pex. Parkinson e Alzheimer) torna essencial um maior entendimento deste mecanismo de morte celular.

Abc
Leo

Como o sistema imune trata os mortos?

Diferentes vias podem induzir a morte celular durante o desenvolvimento e ao longo da vida de um organismo. No sistema imune é particularmente importante o papel da morte celular, devido à necessidade de manter um pool de células efetoras e eliminar uma população que proliferou em resposta a um patógeno determinado, uma vez que o micro-organismo tenha sido eliminado. O fundamento central da resposta imune é desafiado enormemente nesse contexto. Como manter a capacidade de combater eficientemente o estranho, sem induzir uma resposta auto-agressiva, nessa maré de antígenos próprios e estranhos durante uma resposta inflamatória? Lembrando que, uma certa resposta frente a antígenos próprios pode ser necessária, por exemplo, para controlar tumores. Como disse a Cris Bonorino no post sobre este assunto: Death rocks. 

Um indício do complexo que pode resultar o assunto é a variedade de hipóteses que têm sido propostas para explicar como as diferentes formas de morte celular influenciam a resposta imune.  Vale a pena ler uma serie de revisões publicadas recentemente sobre mecanismos de morte celular, e como a mesma induz vários efeitos sobre outras células, tendentes a diminuir o impacto da morte celular no organismo (Immunity, 35(4)).

Além do tipo de morte celular que aconteceu (seja devido a um dos 3 tipos de apoptose, à autofagia, ou a necrose), é importante reconhecer, algumas circunstancias:

• O tipo de célula que morreu (Não é a mesma coisa a morte de um fibroblasto de um tecido, como consequência do turnover celular do que a morte de uma célula dendrítica, por exemplo).
• O quê a célula morta está liberando no micro ambiente (relacionado com o item anterior, e com o estado prévio de ativação, transformação ou infecção da célula, além dos sinais find me and eat me).
• Quando a célula morreu (por exemplo, células T ativadas possuem CD154 o que as torna potentes imuno-estimuladoras quando entram em apoptose, o que não acontece com células T naïves. Também é importante mencionar o tempo em que o sistema imune captura as células apoptóticas. A rápida remoção de células apoptóticas evita respostas imunes desnecessárias).
• Onde a célula morreu (por exemplo, é sabido que o baço pode favorecer respostas tolerogênicas, principalmente devido à presença de células CD8a+).
• O porquê a célula morreu (Por exemplo, células que entram em apoptose devido a uma infecção intracelular expressam ligantes de TLR e diversas moléculas induzidas pela infecção, e estão envolvidas na indução de Th17).

Parece simples, mas a aplicação dessas típicas perguntas (as cinco W por who, what, when, where and why) ajuda a compreender as circunstâncias que favorecem ou evitam a indução da resposta imune frente a células mortas em diferentes contextos. Ou poderíamos dizer que o sistema imune está regulado de acordo a como se tratam os mortos?

O trato que o sistema imune dá às células mortas depende das circunstâncias 

da morte celular. E tem consequências distintas, pudendo levar à indução de

 tolerância ou ativação da resposta imune. (Tomado de Griffith TS, Ferguson TA

Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):456-66 )

Referências:
1. Griffith TS, Ferguson TA. Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):456-66
2. Ravichandran KS. Immunity. 2011 Oct 28; 35(4):445-55
3, Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Nature. 2011 Jan 20;469(7330):323-35.