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quarta-feira, 27 de agosto de 2014

Leishmania está dando de goleada nos antimoniais



Desde que foram desenvolvidos na primeira metade do século XX até hoje, os antimoniais pentavalentes são os principais agentes no tratamento de todas as formas de leishmaniose ao redor do mundo. Tais compostos desempenham importante papel no controle da doença visto que vacinas contra a leishmaniose ainda estão em fase de desenvolvimento. Entretanto, nos últimos anos têm sido reportados grande número de casos de resistência aos antimoniais pentavalentes. Na Índia, um dos países com maior número de casos da doença, a taxa de falha no tratamento com o antimonial chega a mais de 60%, o que resultou na retirada deste medicamento da prática clínica. Outras drogas estão disponíveis no mercado e grande número de estudos têm sido feitos para avaliar sua eficácia e aprimorá-las, dentre estas estão a anfotericina B e seus derivados lipossomais, a miltefosina e o sulfato de paramomicina.
A origem da resistência aos antimoniais é multifatorial e os diversos mecanismos moleculares envolvidos podem variar de espécie para espécie do parasita. Isso explica porquê na Índia o antimonial não é mais utilizado, enquanto que em outros países, como no Brasil, o tratamento da leishmaniose depende grandemente dele. Contudo, mesmo no Brasil, os casos de resistência a este tratamento chegam a quase 30%. Com base nesses fatores, há um significante estímulo para investigação das estruturas e mecanismos que conferem à Leishmania poder para driblar a ação dos antimoniais.
Um recente estudo investigou genes de Leishmania braziliensis que estariam potencialmente envolvidos com a resistência ao antimônio. Neste trabalho, que contou quase exclusivamente com técnicas de biologia molecular, foi possível partir do DNA genômico de L. braziliensis, clonado em cosmídeos, identificar o gene específico, bem como seu produto, que está envolvido com uma via de resistência ao antimônio. Vale ressaltar que este gene, denominado ARM58 (do inglês Antimony Resistance Marker of 58kDa), não está relacionado com nenhum mecanismo de resistência já reportado na literatura e seu papel não está ainda completamente elucidado. Isso demonstra o quanto abordagens não tradicionais e muitas vezes não direcionadas por uma hipótese são necessárias em estudos de investigação de mecanismos moleculares. Além disso, a identificação de marcadores moleculares de resistência à drogas se faz extremamente necessária para o aprimoramento destas ou formulação de outras mais eficazes, bem como monitoramento precoce dos casos de resistência terapêutica.

Thais Carvalho Santos, Roque Almeida


Referência: Nühs A, Schäfer C, Zander D, Trübe L, Tejera Nevado P, Schmidt S, Arevalo J, Adaui V, Maes L, Dujardin JC, Clos J. A novel marker, ARM58, confers antimony resistance to Leishmania spp. Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2013 Dec 6;4(1):37-47.

Epitrack - eHealth for better Health

O mundo se desenvolveu em várias áreas. Vemos inovação em todo lugar, sempre melhorando o cotidiano das vidas das pessoas, tornando-as mais fáceis através da tecnologia. Contudo, áreas como a saúde pública ainda apresentam desafios consideráveis. A ocorrência de doenças infecciosas caiu bastante nos últimos anos. Mas algumas delas ainda persistem, causando grandes danos à sociedade. Doenças do passado, que não deveriam ser parte do mundo moderno, ainda permanecem em nosso presente. Além disso, novas ameaças crescem constantemente, porque a globalização permitiu o aumento do fluxo de pessoas, e com elas, a possibilidade de transmissão de novas doenças. Inúmeras estratégias têm sido elaboradas para interromper surtos e epidemias. Mas até que a inovação seja aplicada à saúde pública, teremos que resistir a e enfrentar notícias de problemas que ainda não foram resolvidos. Epitrack quer promover conexões, conectar pessoas, construir uma sociedade mais cooperativa e maior participação para ajudar a construir uma vida mais saudável para todos ao nosso redor. Isto poderá ser feito utilizando novas ferramentas, como a  Epitrack, para combater doenças.



Clique aqui para ver o video no youtube: Epitrack
Para mais informações, acesse www.epitrack.com.br

Onicio B. Leal Neto
Co-founder
Epitrack - eHealth for better health
Recife - Pernambuco - Brazil

Tradução: João P. M. do Carmo




Paralelos entre as doenças infecciosas e o câncer

-Implicações clínicas da pesquisa básica a partir do trabalho conjunto de profissionais de saúde do câncer e doenças infecciosas: sucessos
Doenças infecciosas e câncer possuem muitas semelhanças. Tanto organismos infecciosos quanto as células cancerosas expressam muitas proteínas que são reconhecíveis por linfócitos T do hospedeiro, e ambas elicitam inflamação mediada por linfócitos T. Um aspecto essencial da homeostase de linfócitos T é que as respostas destas células devem finalmente ser diminuídas para evitar a toxicidade decorrente tanto do excesso de proliferação de linfócitos T quanto da liberação de citocinas.  
Os cientistas já identificaram muitos dos mecanismos normais no câncer e infecções indolores que normalmente limitam as respostas de linfócitos T. Estes achados levaram ao desenvolvimento de agentes que podem superar os mecanismos limitantes para amplificar respostas T que estão ocorrendo sob supressão imune adaptativa. Estes agentes são desenhados para aliviar ou reverter tais eventos como a "exaustão de linfócitos T", superada com moléculas inibidoras (ex.: programmed cell death 1 [PD-1] e programmed cell death ligand 1 [PD-L1]); um número aumentado de linfócitos T reguladores e células supressoras derivadas de linhagem mielóide; expressão diminuída de HLA-DR pelas células apresentadoras de antígenos; e um desvio do perfil M1 (killer) para M2, que inibe o sistema imune secretando citocinas anti-inflamatórias como a IL-10 (Figura). Muitos dos agentes que expandem a resposta T estão sendo desenvolvidos para a terapia do câncer, bem como bloqueadores de citocinas ou proteínas imunossupressoras (ex.: anticorpos anti-IL-10/TGF-beta). Vários desses agentes possuem potencial eficácia em pacientes com doenças infecciosas crônicas.  
Por que muitos cânceres e doenças infecciosas induzem respostas imunes semelhantes? A inflamação e ativação imune persistentes têm papeis importantes. A estimulação antigênica crônica causada por padrões moleculares associados a dano celular (damage-associated molecular patterns [DAMP]) e padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns [PAMP]) ocorrem no câncer e doenças infecciosas, respectivamente. DAMP e PAMP ligam-se de modo semelhante a TLRs e NLR, que diferente da maioria dos receptores, são capazes de responder a uma variedade de ligantes conservados, seja do hospedeiro ou do não próprio (patógeno ou câncer). A ligação de TLRs e NLRs leva à ativação de vias de sinalização comuns reguladoras da imunidade. DAMPs e PAMPs medeiam e amplificam a inflamação, que resulta na liberação de citocinas pro e antiinflamatórias semelhantes, níveis aumentados de ROS e RNI, caquexia e apoptose aumentada. A totalidade destes processos tem efeitos nocivos sobre a imunidade antitumoral e protetora do hospedeiro. 
(...) Uma revolução na imunoterapia está acontecendo na área de oncologia, e sua turbulência está começando a afetar o tratamento experimental de doenças infecciosas. GM-CSF está em testes clínicos envolvendo pacientes com câncer e sepse. Drogas anti-PD-1 e anti-PD-L1 têm se mostrado efetivas em vários testes clínicos para o tratamento de pacientes com melanoma, câncer pulmonar de células não pequenas e câncer renal, e estão começando a ser tratadas no tratamento da infecção humana por HIV.
(...) De modo mais geral, faz-se necessária uma maior colaboração entre oncologistas, especialistas em doenças infecciosas, imunologistas translacionais e companhias farmacêuticas para desenvolver testes clinicamente relevantes que identifiquem defeitos paciente-específicos na imunidade inata e na adaptativa. A colaboração recentemente anunciada e sem precedentes entre 4 grandes empresas farmacêuticas no desenvolvimento de combinação de drogas imunoterapêuticas contra o câncer enfatiza a importância percebida da imunoterapia e do reconhecimento de que o trabalho em equipe é crítico para o sucesso. Testes rápidos de saúde global do sistema imune de um paciente poderiam capacitar os clínicos para guiar a imunoterapia e acompanhar sua eficácia. Detecção de mecanismos de imunossupressão e de vírus latentes reativados podem identificar candidatos para imunoterapia e capacitar monitoramento terapêutico. A coordenação de testes clínicos com compartilhamento de dados e amostras de pacientes acelerariam o desenvolvimento de drogas. Uma alteração nos resultados clínicos - tanto no câncer quanto na doença infecciosa - ocorrerá mais rapidamente se os investigadores destas especialidades unirem suas forças.
Para ler o artigo completo, clique aqui
Referência:
Parallels between Cancer and Infectious Diseases. Hotchkiss RS & Moldawer L. New England Journal Medicine. 2014; 371:380-383, July 24 2014. DOI: 10.1056/NEJMcibr1404664

terça-feira, 26 de agosto de 2014

A importância dos padrões e da visualização de dados na produção de conhecimento

A busca por definições de padrões que permitam planejamentos mais elaborados e decisões mais precisas e corretas para poupar nosso precioso tempo é uma atividade muito antiga. Há 10 mil anos, na Escócia, já buscávamos uma maneira visual sofisticada para entender as estações do ano buscando aperfeiçoar e potencializar a busca por mantimentos (coleta e caça) (http://www.bbc.com/news/uk-scotland-north-east-orkney-shetland-23286928). Depois disso, vieram as navegações guiadas pelas constelações que permitiram a expansão das fronteiras dos Impérios além mar. Atualmente, a invenção do computador e os avanços alcançados com o aumento da capacidade de armazenamento de dados, velocidade de processamento de dados dos novos computadores e desenvolvimento de novos softwares para análises e visualizações de dados permitiram ao homem enviar robôs a Marte. Nas Ciências Biomédicas, registram-se avanços alcançados com as técnicas de alto-rendimento “omics” e com o desenvolvimento de programas que ajudam a analisar e visualizar grandes bancos de dados. Tais programas fornecem informações sobre sistemas biológicos e químicos, permitindo revelar novos biomarcadores, alvos terapêuticos e antígenos candidatos a vacina na progressão de doenças infecciosas, autoimunes e neoplasias, através de assinaturas gênicas (identificação de um único gene, conjunto de genes, rede gênica e/ou rede gênica diferencial).

Porém, para alcançar estes grandes feitos é preciso estar atento e entender muito bem a diferença entre obter informação (dados) e gerar conhecimento. Segundo Sydney Brenner,
We are drowning in a sea of data and thirsting for knowledge. Most biology today is low input, high throughput, no output biology.
Por isso, afim de evitar o erro de posicionamento definido acima, Dennis Noble e Leonardo da Vinci propõe, respectivamente:
… it requires a quite different mind-set. It is about putting together rather than taking apart, integration rather than reduction … this is a major change. It has implications beyond the purely scientific. It means changing our philosophy, in the full sense of the term.
And you, who want to demonstrate with words the form of man with all the aspects of his limbs, put aside such an idea, because the more minutely you describe it, the more you will confound the reader, and the further you will remove him from understanding of the thing described – therefore it is necessary both to depict and to describe.
Assim, a visualização de dados é um dos campos da mineração de dados que vem crescendo e se especializando muito hoje em dia. A visualização de dados permite  comunicar a informação de maneira clara e efetiva utilizando meios gráficos.

A página na internet Information is Beautifil (http://www.informationisbeautiful.net/), criada por David McCandless, é dedicada a resumir grandes bancos de dados, informações e conhecimento do mundo em belas, interessantes e úteis infográficos e diagramas. Nesta página é possível encontrar os mais diversos tipo de informação e visualização como o infográfico sobre as principais causas de morte no século 20
e  o infográfico interativo sobre evidências científicas sólidas sobre os benefícios extras de certas comidas (http://www.informationisbeautiful.net/visualizations/snake-oil-superfoods/). Além do mais, David McCandless publica um livro com os mais diversos tipos de representações gráficas que podem nos ajudar a potencializar a apresentação dos nossos próprios dados. Aconselho uma visita à página! 


segunda-feira, 25 de agosto de 2014

II Curso de Inverno de Imunologia da UEL

      O II Curso de Inverno de Imunologia da UEL ocorreu entre os dias 11 e 15 de agosto, 75 estudantes e 10 professores estiveram presentes. O evento foi promovido pela disciplina de Imunologia do Programa de Pós-graduação em Patologia Experimental da UEL e foi coordenado pela professora Dra  Karen Brajão de Oliveira. Este ano a novidade foi a realização de minicursos com aulas práticas. O professor doutor Dumith Chequer Bou-Habib (Fiocruz-RG) fez a palestra de abertura falando da imunopatogênese da infecção pelo HIV-1: interações entre o vírus e células do hospedeiro na AIDS. O professor doutor Edecio Cunha Neto (USP-SP) fez o encerramento e apresentou os avanços no desenvolvimento de vacinas anti-HIV. 
      
 
 
 
 
 
         Como eu tenho dito aqui no Blog - "O Sul quer ser mais imunologista", agora estamos voltados para a realização do VIII Simpósio Sul de Imunologia que ocorrerá entre os dias 15, 16 e 17 de abril de 2015 em Londrina. Venha que será um barato!
 
Phileno Pinge Filho - UEL - Londrina.

domingo, 24 de agosto de 2014

JOURNAL CLUB IBA: Células tumorais polarizam Macrófagos-M2 através da produção de ácido lático



Figura 1: Tumor-associated macrophages (TAMs) adquirem fenótipo M2 sob estímulo do ácido lático, produto metabólico das células tumorais. (Modificado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25091608).

Os macrófagos são o subtipo celular mais abundante no microambiente tumoral e podem contribuir para o crescimento neoplásico, invasão e metástase. Em vários tipos de tumor, monócitos CCR2+ circulantes no sangue são constantemente recrutados para o ambiente tumoral através da quimiocina CCL2, onde se diferenciam em Tumor-associated macrophages (TAMs) (1). Embora seja bem estabelecido na literatura que condições do microambiente tumoral, tais como hipóxia, polarizam os TAMs para um perfil de macrófagos M2 (promotor de tumor) (2), fatores produzidos como subprodutos do metabolismo das células tumorais parecem estar envolvidos. Segundo o postulado de Warburg, mesmo na presença de oxigênio, células transformadas, as quais estão em constante proliferação, produzem energia preferencialmente através da conversão da glicose em ácido lático (glicólise aeróbica).
Em trabalho publicado na Nature mês passado (3), Colegio e colaboradores demonstraram, em condições de normóxia, que o produto final da glicólise aeróbica (o lactato) induz a polarização de TAMs a um fenótipo M2 pela mesma via que a hipóxia, ou seja, induzindo a expressão de Vegf e Arg1 via HIF1α. Além da necessidade de ativação do fator de transcrição HIF1, tal polarização mostrou-se dependente da captação de lactato pelos macrófagos, processo mediado por transportadores monocarboxilatos (MCT). Curiosamente, ao contrário do que se esperava, os autores também evidenciaram que as citocinas IL-4 e IL-13, classicamente caracterizadas como indutoras de macrófagos M2, não são cruciais, mas contribuem para polarização dos TAMs. Por fim, mas não menos interessante, o trabalho demonstrou que, assim como o VEGF, fator envolvido na indução de neovasculararização e consequente crescimento tumoral, a ARG1 derivada de macrófagos também tem um papel importante na progressão tumoral, in vivo.
Em conjunto, os resultados sugerem que é possível que derivados metabólicos como o lactato, assim como citocinas e outros mediadores presentes no microambiente tumoral, possam cooperar na polarização de TAMs para um fenótipo promotor de tumor. Mais um passo dessa complexa relação entre células tumorais e macrófagos foi desvendado!! Aguardamos os próximos capítulos...

Post de Laís Sacramento e Luciana Veronez (Doutorandas - IBA/FMRP/USP)