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domingo, 12 de abril de 2015

Journal Club IBA: A microbiota como fonte de adjuvantes naturais durante o processo de vacinação


A vacina TIV (vacina trivalente inativada da influenza) é composta por três cepas do vírus da influenza, com ausência de adjuvante. O mecanismo pelo qual a vacina induz uma resposta imune ainda não está claro. Estudos demonstram que a resposta humoral para TIV requer a sinalização via toll-like receptor 5 (TLR5) a partir da microbiota intestinal.
O trabalho publicado recentemente (veja aqui) demonstrou que camundongos Tlr5-/-  vacinados com TIV apresentaram níveis reduzidos de anticorpos IgG frente a TIV comparados com camundongos selvagens na resposta imune primária e secundária, confirmando que TLR5 tem um papel importante na resposta humoral frente a TIV.
Os autores também mostraram TLR5 não é diretamente ativada pela TIV. Sua ativação se deve a flagelina proveniente da microbiota. Para avaliar com maiores detalhes o papel da microbiota, foi realizada a eliminação parcial da microbiota dos camundongos através de tratamento com pool de antibióticos. Esses animais apresentaram diminuição nas concentrações de IgG frente à vacinação a TIV. Além disso, ao realocar camundongos germ-free em local convencional foi observado que a resposta de anticorpos IgG foi promovida pela colonização da microbiota.
Os autores também demonstraram que a flagelina sinaliza diretamente através de TLR5 nos macrófagos e nas células B, promovendo a diferenciação e sobrevivência de plasmócitos de vida curta frente à imunização com TIV.
Estes estudos demonstram que a microbiota intestinal está envolvida na potencialização da resposta imune frente à vacinação com TIV.



Microbiota intestinal: um adjuvante natural para vacinação. Após a imunização com TIV, a flagelina, constituinte natural da microbiota, pode ativar macrófagos e plasmócitos, potencializando a resposta humoral protetora contra o vírus influenza.





Referências bibliográficas:

- Abt et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity 37, 158-170 (2012).
- Didierlaurent et al. Flagellin pro- motes myeloid differentiation factor 88-dependent development of Th2-type response. J Immunol 172, 6922-6930 (2004).
- Nakaya et al. System biology of vaccination for seasonal influenza in humans. Nature Immunology 12, 786-795 (2011).
- Oh et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary fo antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 41, 478-492 (2014).
- Pulendran, B.; Ahmed R. Immunological mechanisms of vaccination. Nature 12, 509-517 (2011).
- Pabst, O.; Hornef M. Gut microbiota: a natural adjuvante for vaccination. 
- Ichinohe et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A vírus infection. Proc. Natl Acad Sci USA 108, 5354-5359 (2011).


Post de Sandra Palma e Paulo Melo (doutorandos -FMRP/IBA-USP).

domingo, 5 de abril de 2015

Journal Club IBA: IL-22: Um potencial alvo para o tratamento da síndrome metabólica


A síndrome metabólica é definida como um conjunto de fatores de risco de origem metabólica que contribuem para o desenvolvimento da doenças cardiovasculares, diabetes e infarto, com consequente desenvolvimento da resistência à insulina. A microbiota, dieta e fatores genéticos estão associados ao desenvolvimento dessa síndrome, sendo a obesidade um dos principais fatores contribuintes. Vários trabalhos demonstraram que camundongos cuja obesidade é induzida por meio da ingestão de uma dieta rica em gorduras apresentam alteração na composição da microbiota, sendo observado o aumento do filo Firmicutes e diminuição de Bacteroidetes, e que esta microbiota apresenta uma capacidade aumentada de absorver e armazenar a energia obtida dos nutrientes.
O aumento da permeabilidade do epitélio intestinal e consequente desenvolvimento de uma inflamação crônica de baixo grau, sobretudo de tecidos como o pâncreas, fígado e músculos, são características importantes da síndrome metabólica, ocorrendo em pacientes obesos e com diabetes do tipo 2. O sistema imunológico tem participação no desenvolvimento destas condições, através da ação da citocina IL-22, secretada principalmente pelas ILC3 intestinais. A IL-22 atua sobre o epitélio intestinal, estimulando a produção de peptídeos antimicrobianos e muco, além da expressão de genes anti-apoptóticos e mitogênicos, sendo responsável pela manutenção da integridade desse epitélio e do equilíbrio entre o organismo do hospedeiro e a microbiota. A ausência de IL-22 permite um aumento na passagem de microrganismos a partir do intestino, o que auxilia no desenvolvimento do estado de inflamação crônica de baixo grau observada nos pacientes obesos.
Nesse sentido, Wang e colaboradores (2014) investigaram se a atividade de IL-22 apresenta alguma relação com o desenvolvimento da síndrome metabólica. Nesse trabalho foi observado que, em comparação com animais magros, camundongos obesos submetidos a uma infecção intestinal por C. rodentium apresentaram menor produção de IL-22 no cólon e sinais mais graves da doença, caracterizados por lesão intestinal intensa, disseminação do patógeno para órgãos como baço e fígado e menor taxa de sobrevida. Esses animais também apresentaram menor expressão de IL-23 pelas células dendríticas no cólon, sendo essa a provável causa pela menor expressão da Il-22. Quando os animais obesos foram tratados com a IL-22-Fc, eles desenvolveram a forma da doença mais branda, semelhante àquela que ocorreu nos animais não obesos.
Os animais obesos desenvolvem manifestações clínicas de síndrome metabólica, com aumento do peso corporal, acúmulo de gordura abdominal, hiperglicemia em jejum e pós-alimentar e resistência insulínica, porém após o tratamento com a IL-22-Fc, esses animais apresentaram redução da severidade desses sinais. Interessante, embora a IL-22 seja capaz de modular a microbiota intestinal nos animais tratados, aumentando o número de Bacterioidetes e diminuindo o número de Firmicutes, a transferência da microbiota dos animais obesos tratados para os animais não tratados, por meio de co-habitação, não foi capaz de proteger os animais do grupo controle do desenvolvimento da síndrome metabólica, indicando que a modulação da microbiota não é um dos mecanismos pelos quais a IL-22 atua. No entanto, o tratamento com a IL-22 reduziu a concentração de LPS detectada no sangue dos animais, bem como a expressão de citocinas pró-inflamatórias no tecido adiposo, indicando que a IL-22 pode atuar restaurando a integridade do tecido epitelial intestinal e impedindo a translocação bacteriana do lúmen intestinal para o interior do organismo.
O tratamento com IL-22 também foi capaz de promover a proliferação de células beta nas ilhotas pancreáticas, bem como a produção de insulina pelas mesmas. Embora o mecanismo pelo qual esse processo ocorre não esteja bem elucidado, o trabalho de Hasnain et al., publicado na Nature Medicine em novembro de 2014, demonstrou que o tratamento de animais obesos com a IL-22 foi capaz de reduzir o estresse celular a qual estão submetidas as células beta do pâncreas durante a síndrome metabólica, o que permite a adequada expressão da insulina pelas células beta.
Ainda, a sinalização mediada pela ativação do receptor da Il-22 no fígado, verificada através da maior fosforilação de STAT3, promoveu uma redução na concentração das enzimas indicadoras de dano hepático ALT e AST, bem como a redução da concentração de colesterol e triglicerídeos no tecido hepático, de triglicerídeos no tecido adiposo e de glicerol, triglicerídeos e ácidos graxos no sangue dos animais tratados. A sinalização mediada por STAT3 no fígado promove a formação de proteínas de fase aguda, proteínas anti-apoptóticas e anti-oxidantes, bem como proteínas mitóticas, promovendo a proteção e regeneração do tecido hepático.
Por fim, este trabalho sugere que, devido às suas ações protetoras, a IL-22-Fc é uma molécula com alto potencial terapêutico para o tratamento dos sintomas associados à síndrome metabólica.


                                         Figura 1: A ação da IL-22 sobre os tecidos.



Referências Bibliográficas

Dalmas, E.; Donath, M.Y. A role for interleukin-22 in the alleviation of metabolic syndrome. Nat Med. 20, 1379-81 (2014).

Hasnain, S.Z. et al. Glycemic control in diabetes is restored by therapeutic manipulation of cytokines that regulate beta cell stress. Nat Med. 20, 1417-26 (2014).

Maslowski, K. M.; Mackay, C. R. Diet, gut microbiota and immune responses. Nat Immunol. 12, 5-9 (2011).

Osborn, O.; Olefsky, J.M. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat Med. 18, 363-74 (2012).

Sabat, R. et al. Therapeutic opportunities of the IL-22–IL-22R1 system. Nat Rev Drug Discov. 13, 21–38 (2014).

Wang, X. et al. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes. Nature. 514, 237-41 (2014).


Post de: Júlia Teixeira e Andressa Fisher (doutorandas IBA-FMRP-USP)