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BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA
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segunda-feira, 18 de julho de 2016

Variação e versatilidade

                       O termo mudança pode se referir à variação quando se refere, por exemplo, a uma coleção de entidades, como na diversidade genética. Mas quando a mudança se refere a uma única entidade, o termo tem o sentido de plasticidade, versatilidade –  inclui algo que permanece a despeito da  variação. Os seres vivos são exemplos primários de entidades que exibem permanência com variação, são fluxos ininterruptos de mudanças onde algo se conserva, onde as mudanças adquirem um rumo previsível. Em animais como os vertebrados, do embrião nasce um novo ser que se torna adulto e eventualmente se reproduz e morre. Em seu trabalho sobre o processo evolutivo, que ele denomina a “deriva natural” dos seres vivos, Jorge Mpodozis (2011) insiste em que não deveríamos nos preocupar , primariamente, com a ocorrência de mudanças, porque os seres vivos são fluxos contínuos de mudanças, que não podem ser interrompidas sem que eles se desintegrem. Deveríamos nos preocupar mais com o rumo que estas mudanças seguem. O que determina o rumo destas mudanças? Ou, como Mpodozis diz na epígrafe do pequeno livro (Vaz et al., 2011) que escrevemos junto com Gustavo Ramos e Chico Botelho: “Como se conserva aquilo se que se conserva naquilo que muda?”
                       Um aspecto importante deste modo de ver é distinguir entre, por um lado, “adaptação”, no sentido de adaptar-se a uma nova situação, e, por outro lado, “conservar a adaptação”, no sentido de manter a congruência com um meio cambiante sem perder a adaptação preexistente, como fazem os organismos enquanto vivem. Segundo Mpodozis, todos os seres vivos estão sempre adaptados pois a perda da adaptação acarreta a perda da organização autopoiética e a morte. Então, na Biologia do Conhecer (Maturana, 2002)não existem seres vivos não-adaptados; para ver a definição de Mpodozis: (https://www.youtube.com/watch?v=bKf1m4R3tW4)
                       A palavra adaptação (ad + aptus = com a competência, com a aptidão) diz exatamente isto: existe um ser vivo, um sistema apto a manter-se a si próprio, algo que se conserva enquanto muda, que constrói a si mesmo continuamente através da substituição de componentes celulares e/ou moleculares.
                       Na imunologia, venho apontando esta conservação há várias décadas, uma circularidade, um reciclar interior, um fechamento - uma clausura como dizia Francisco Varela, em Denver (Vaz and Varela, 1978). Nesta mesma época, final dos anos 1970, eu havia encontrado a tolerância oral (Vaz et al., 1977) e mostrado que ela poderia ser adotivamente transferida por linfócitos T (Richman et al., 1978). Não era portanto, uma perda, uma subtração na reatividade. O que era então?

                       Já de volta ao Brasil, tentei falar sobre isso e representa-lo graficamente em um texto intitulado  “A Face oculta da memória imunológica” (Vaz, 1981). Escrevi isto antes do simpósio da SBPC, em 1982, quando me encontrei com as ideias de Humberto Maturana e encontrei pela primeira vez  com Antonio Coutinho. A Figura abaixo (adaptada de Vaz, 1981) contrasta a diferença entre o auto-desconhecimento (tradicional) e a auto-determinação (nossa maneira de ver).

Maturana, H. and J. Mpodozis (2000). "The origin of species by means of natural drift." Revista                       Chilena de Historia Natural 73:261-310 (2000) 73: 261-310.
Maturana, H. (2002). "Autopoiesis, structural coupling and cognition: a history of these and other                 notions in the biology of cognition." Cybernetics & Human Knowing 9(3-4): 5-34.
Mpodozis, J. M. (2011). A equação fundamental da Biologia. Vaz , N.M., Mpodozis, J.M., Botelho,               J.F. and Ramos, G.C. "Onde está o organismo? - Derivas e outras histórias na Biologia e                     na Imunologia. Editora-UFSC. Florianópolis SC Brasil, Editora UFSC: 25-44.
Richman, L. K., et al. (1978). "Enterically-induced immunological tolerance- I.Induction of            supressor T lymphocytes by intragastric administration of soluble protein antigens." J.                  Immunol. 121: 2429-2434.
Vaz, N. M., et al. (1977). "Inhibition of homocitotropic antibody response in adult mice by previous              feeding of the specific antigen." J. Allergy Clin. Immunol. 60: 110.
Vaz, N. M. and F. G. Varela (1978). "Self and nonsense: an organism-centered approach to       immunology." Med. Hypothesis 4: 231-257.
Vaz , N. M., et al. (2011). Onde está o organismo? - Derivas e outras histórias na Biologia e na   Imunologia. Florianópolis, editora-UFSC.
Vaz, N. (1981). "A face oculta da memória imunológica." Ciência e Cultura 33 (11):1445-1447.

sexta-feira, 29 de abril de 2016

Dia Internacional da Imunologia 2016, 29 de abril, e O Seu Incrível Sistema Imune

Achei interessante transcrever aqui o texto publicado no site da European Federation of Immunological Societies (EFIS), convocando os imunologistas para inscreverem trabalhos e comemorarem o Dia Internacional da Imunologia, celebrado todo dia 29 de abril, ano a ano:

"Embora seja elevado o interesse público nos assuntos da saúde, pessoas sem um conhecimento científico básico frequentemente falham em entender a relevância da pesquisa imunológica e seus achados. Além disso, os cientistas raramente são encorajados ($$$) a explorar a arte das relações públicas, e consequentemente encontram dificuldades em transmitir seu conhecimento para fora da comunidade científica (no caso do Brasil, até mesmo dentro da comunidade científica e acadêmica). Nosso objetivo foi criar uma ponte entre nosso crescente entendimento do sistema imune e a informação ao público e pacientes individuais, para melhorar a saúde e o bem estar em geral.

Desde 2005, o Dia da Imunologia tem sido a ocasião para reunir cientistas Europeus para trazer a Imunologia para o público. Devido ao grande sucesso, esse dia é celebrado mundialmente desde 2007. 

A EFIS encoraja cada sociedade imunológica e federação a participar e usar quaisquer materiais promocionais que desejarem. Para ajudar, a EFIS fornece material educacional gratuito para criar uma campanha vencedora.

Desenhe sua campanha como quiser usando qualquer meio que desejar - pôsteres, filmes, videos, mídia social, e-mail ou correios. Peça a todos os seus membros para dar entrevistas, palestras, discussões em sala de aula, reuniões com professores e conversar com amigos, família e vizinhos sobre o seu incrível sistema imune!

Reserve o dia 29 de abril como O dia para discutir Imunologia com todos que você conhece. Sua participação em moldar uma comunidade internacional de imunologistas é dedicada a melhorar a saúde das pessoas ao redor do mundo". 

Haverá prêmios para os melhores trabalhos que serão celebrados no Congresso Internacional de Imunologia em Melbourne, na Austrália, de 21 a 26 de agosto, ICI 2016."

O texto anterior reflete muito do que eu gostaria de escrever então pouparei os meus pensamentos para um outro post. Aproveito para continuar a campanha de divulgação científica da Imunologia com a publicação da 5a edição do livro que eu traduzi "O Seu Incrível Sistema Imune - Como Ele Protege Seu Corpo", com patrocínio da EFIS e da Sociedade Japonesa de Imunologia (SJI) e apoio do DAAD (Serviço Alemão de Intercâmbio Acadêmico) e Sociedade Brasileira de Imunologia (SBI). 










O tema da campanha internacional deste ano é "Promessas da Imunoterapia":
Texto e figuras extraídos do livro 
"O Seu Incrível Sistema Imune - Como Ele Protege seu corpo", 
p. 70-71. 5a edição, 2016. João Paulo M. Carmo, EFIS, Wiley-Blackwell

No momento em que o livro foi escrito, a imunoterapia com sipuleucel, utilizada no tratamento de câncer de próstata; e anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 ou anti-PDF (nivolumab) estavam apenas em fase de pesquisa clínica. Hoje são realidade.

Para interagir com o livro em inglês, clique aqui.

Para baixar o e-book em português, clique aqui. 

terça-feira, 15 de março de 2016

Atualização no SBlogI!





O SBlogI está passando por reforma. Em meados de  
Abril voltará com uma nova roupagem, mais colunistas
e os artigos importantes de sempre! 


Enquanto isso, entre no site da SBI www.sbi.org.br e acompanhe
 nossas atualizações no Facebook /sociedadebrasileiraimunologia.sbi



sexta-feira, 19 de fevereiro de 2016

Malária aviária

A malária aviária foi motivo de grande interesse no período compreendido entre 1890 e 1940, pois os pesquisadores a viam como bom modelo de estudo para malária humana.  Provavelmente esse ímpeto tenha sido em parte alicerçado pelo próprio Laveran, que convocou médicos a avançarem na pesquisa com parasitos hemosporídeos de aves, terreno normalmente ocupado na época por naturalistas. De fato, muitas descobertas foram aplicadas, como a observação in vitro da fusão entre macro e microgametócito, formando o oocineto. Na época, se supôs que o mesmo poderia ocorrer com os agentes etiológicos da malária humana.  Em 1898, o médico britânico Ronald Ross descreveu a fase sexuada do ciclo do Plasmodium relictum no sistema digestivo do vetor Culex e consequente infecção da ave após sua picada. No ano seguinte, foi demonstrada a fase sexuada do ciclo em vetores também da malária humana.  Curiosamente, Aedes aegypti é um excelente vetor para um Plasmodium aviário altamente patogênico para galinhas e aves selvagens, Plasmodium gallinaceum, endêmico no Sudeste Asiático.
As malárias aviárias possuem patogênese multifatorial, estando relacionada com anemia, inflamação, coagulopatia e alterações neurológicas. Como resultado da infecção experimental, podemos observar 70% ou mais de parasitemia em aves infectadas por Plasmodium gallinaceum ou baixas parasitemias em infecção por P. juxtanucleare, ambos em galinhas.  A hemólise durante a fase eritrocítica não é somente intravascular, mas também extravascular, uma vez que a inibição de i-NOS resulta em menor perda de hemácias. 
Mas se há similaridades em sua patogênese, há profundas diferenças em seus ciclos de vida quando comparadas com as malárias dos primatas. Existe um ciclo exoeritrocítico, embora este não ocorra nos  hepatócitos, mas nos macrófagos. Após a inoculação dos esporozoitos pela picada do vetor, estes podem infectar macrófagos dermais e converterem-se em criptozoitos e posteriormente em metacriptozoitos em outros tecidos, inclusive macrófagos alveolares. Pode haver conversão em fanerozoitos e continuar o ciclo exoeritrocítico ou em merozoitos e finalmente começar o ciclo eritrocítico. Entretanto, merozoitos podem novamente converterem-se em fanerozoitos e haver continuação do ciclo exoeritrocítico, inclusive em endotélios cerebrais.

Atualmente, há preocupação de introdução de patógenos em áreas não endêmicas. Verdadeiros catástrofes ambientais foram seguidos pela introdução de Plasmodium relictum e seu vetor Culex quinquefasciatus no Havaí, com a extinção de várias espécies de pássaros.  Recentemente, em estudos em área de mata seca no estado de Minas Gerais pelo grupo da professora Érika Braga, foram identificadas 89 linhagens de Plasmodium em aves, sendo a grande maioria completamente desconhecida da ciência no que diz respeito aos aspectos imunobiológicos. Vale ressaltar que a maioria dos animais capturados em redes em estudos de campo, normalmente não apresentam alteração clínica, estando provavelmente na fase crônica da doença.  Essas análises não levam em conta, obviamente, a fase aguda da doença, quando a morbidade prejudica o vôo e consequentemente a captura. Desta forma, estudos experimentais são extremamente importantes ao conhecimento das relações parasito-hospedeiro destes parasitos, principalmente na fase aguda da doença.  Portanto, parece ainda haver um amplo campo de estudo a ser explorado no que diz respeito a malária aviária, especialmente no Brasil. 


Post de Farlen Jose Bebber Miranda
Pós-doutorando do Laboratório de Imunopatologia
CPqRR/ Fiocruz

quarta-feira, 17 de fevereiro de 2016

A grande maioria de células T CD4+ naïve patógeno-específicas são capazes de produzir células de memória durante uma infecção



Recrutamento de células T de memória: Células T auxiliares de memória induzidas durante imunização reconhecem o antígeno apresentado. Fonte: http://www.historyofvaccines.org/m/how-vaccines-work© 2016 The College of Physicians of Philadelphia.

Quando células T respondem à um determinado patógeno, elas proliferam e uma fração de suas progênies dará origem às células de memória de longa duração. Infecções em vertebrados elicitam linfócitos T CD4+ de memória que participam da imunidade protetora. O processo inicia-se quando peptídeos microbianos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) são apresentados às células do hospedeiro e reconhecidos pelos receptores de células T (TCRs), a partir de poucas células T CD4+ naïve de um vasto repertório. Essas células proliferam, diferenciando-se em tipos celulares distintos de células efetoras que auxiliam células B e macrófagos a eliminarem a infecção. Cerca de 90% dessas células desaparecem e o restante constituem as denominadas células de memória de longa duração. Estudos prévios indicam que algumas células T CD4+ naïve podem terminalmente se diferenciarem em células efetoras, enquanto outras, com maior avidez de ligação aos TCRs, transformam-se em células de memória. Por outro lado, outros estudos propõem que a partir de uma célula única poderiam ser formadas ambas subpopulações, células efetoras e de memória. Assim, a contribuição de todas as células naïve no repertório policlonal para o pool de células T de memória ainda não estava bem definido.

No intuito de esclarecer essa questão, o grupo liderado pelo Dr. Marc K. Jenkins do Department of Microbiology and Immunology, Center for Immunology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, nos EUA publicou recentemente um trabalho na Revista Science, onde propôs um modelo murino de transferência adotiva de células para responder a essa questão. Eles abordaram o tema por determinação do destino de várias células únicas provenientes do repertório de células T CD4+ naïve de camundongos C57BL/6 específicas para um peptídeo (LLOp) da proteína listeriolisina O de Listeria monocytogenes ligado ao MHC-II (-Ab), após a infecção dos camundongos com uma cepa atenuada da bactéria.  

Os investigadores demonstraram que praticamente todas as células naïve patógeno-específicas produziram células de memória durante a infecção. A observação de que uma população de célula de memória clonal provavelmente tem a mesma razão de subpopulações de células auxiliares do que a população predecessora é consistente com cada célula efetora na população tendo a mesma chance de tornar-se uma célula de memória, ou seja, cada célula T CD4+ naïve patógeno-específica produz uma razão correspondente de tipos celulares efetores iniciais na resposta imune que é mantida na população clonal de células T de memória.

Referência
Tubo NJ, Fife BT, Pagan AJ, Kotov DI, Goldberg MF, Jenkins MK. Most microbe-specific naïve CD4⁺ T cells produce memory cells during infection. Science. 2016 Jan 29;351(6272):511-4. doi: 10.1126/science.aad0483.

terça-feira, 16 de fevereiro de 2016

Vetor da dengue, zika, chykungunya e febre amarela: Aedes aegypti - fatos curiosos

Reproduzo aqui entrevista do colega biomédico Jhonathan Rocha, Primeiro Secretário na Associação dos Biomédicos do Estado de Goiás (ABEGO) e Professor na Pontifícia Universidade Católica de Goiás, publicado no blog Boa Vida (aqui) da jornalista Aurélia Gulherme, sobre o Aedes aegypti, um assunto de relevância para todos nós, biomédicos, imunologistas e outros profissionais, de saúde ou não saúde, além de leigos.

Sinal vermelho para Goiás. Segundo o Ministério da Saúde, no Brasil, nosso Estado foi o que registrou a maior incidência de casos de Dengue, a cada 100 mil habitantes. Infelizmente, índices como esse, já eram esperados, afinal, 80% dos focos do Aedes aegypti são encontrados nas residências. Além da dengue, o mosquito também pode transmitir a Chikungunya, a Febre Amarela e o Zika Vírus, doença suspeita de ter relação com o surto de microcefalia. Apesar de toda mobilização contra o mosquito, existem muitas informações curiosas sobre o Aedes Aegypti. Três perguntas sobre o famigerado inseto para o Biomédico, Jhonathan Rocha, CRBM/3 4833:
Jhonathan Rocha
Jhonathan Rocha, Biomédico, Professor da Escola de Ciências Médicas, Farmacêuticas e Biomédicas 
da PUC Goiás e Mestre em Biologia da Relação Parasito-Hospedeiro (IPTSP/UFG), CRBM/3 4833.

Boa Vida – Quanto tempo vive o mosquito Aedes aegypti?
Jhonathan Rocha – A fêmea do Aedes aegypti vive cerca de 30 a 45 dias. Para um inseto, é um tempo de vida relativamente longo. Nesse período, caso torne-se infectada (sugando o sangue de alguém doente) e infectiva (mantendo e multiplicando os micro-organismos (vírus) em seu interior), podem potencialmente infectar um incontável número de pessoas. É importante lembrar que nem todos os mosquitos irão se infectar, pois para isso é necessário haver indivíduos doentes nas proximidades. Na prática, um percentual muito pequeno de Aedes aegypti está infectado com o vírus da dengue, por exemplo. Em primeiro lugar porque nem todas as fêmeas picam uma pessoa infectada; em segundo lugar, porque nem todos os mosquitos que picam alguém com o vírus conseguem sobreviver até o momento em que se tornam infectivos e possam, então, começar a transmitir a doença.
Boa Vida – Por que apenas as fêmeas picam as pessoas e qual o horário de atuação do mosquito?
Jhonathan Rocha – Tanto o macho quanto a fêmea possuem sua base alimentar em substâncias que contêm açúcar, como o néctar.  Como o macho não produz ovos, ele não necessita do suplemento sanguíneo, uma vez que a fêmea precisa de sangue para que a maturação dos ovos no ovário aconteça adequadamente, mais especificamente da proteína albumina, principal proteína presente no sangue humano. Assim, diz-se que são mosquitos hematófagos, ou seja, que se alimentam de sangue. Embora possam se alimentar de sangue antes da cópula, as fêmeas tendem a intensificar a hematofagia após a fecundação. O Aedes aegypti tem hábitos matutino e diurno, assim, as primeiras horas da manhã e as últimas da tarde são as horas de maior atividade dos mosquitos. Entretanto, mesmo em outros horários, eles podem atacar à sombra, dentro ou fora de casa.

Boa Vida – Por que os idosos são os mais susceptíveis às complicações?
Jhonathan Rocha – Todas as doenças infectoparasitárias apresentam-se com certa particularidade no que se refere à agressividade dos sintomas nos pacientes geriátricos. Isso se deve, antes de tudo, à relação parasito-hospedeiro que é estabelecida, visto que, muitas vezes, a fragilidade orgânica e do sistema imune nos pacientes deste grupo tendem a favorecer a instalação da doença. Em relação às doenças em que o Aedes aegypti atua como vetor, até o momento, têm-se descrito mais detalhes sobre a Dengue, onde, segundo o Ministério da Saúde, pessoas acima dos 60 anos apresentam uma probabilidade cerca de 12 vezes maior do que outra faixa etária, de morrer por causa da doença. Assim, a desidratação e o quadro de astenia (fraqueza geral) são considerados importantes fatores que dão suporte a outras morbidades e complicações.
Boa Vida – É verdade que o Aedes aegypti não consegue voar em alturas maiores do que 1,5 metro e também não é capaz de fazer voos mais longos que cerca de 200 metros?
Jhonathan Rocha – Sim. A literatura relata que estes mosquitos, assim como a maioria, não conseguem ganhar grandes alturas no vôo. Com relação à distância, existem algumas contradições, mas acredita-se que não consigam também ultrapassar a faixa de 1 ou 2 km em seu deslocamento. É válido ressaltar que, mesmo indivíduos que residem em altos andares devem ter a preocupação em eliminar os criadouros do mosquito, pois, mesmo não alcançando grandes alturas, podem ser levados por outras vias.
Boa Vida – Quantos ovos uma fêmea bota por vez e durante quanto tempo as larvas do Aedes aegypti conseguem sobreviver sem contato com a água? Além de esvaziar, é preciso limpar os recipientes?
Jhonathan Rocha – Estudos apontam que até 100 ovos podem ser eliminados de uma só vez pela fêmea do mosquito. Um ovo pode ser viável por até um ano sem eclodir, daí a importância da
eliminação dos criadouros, que além da remoção da água parada deve contar também com a limpeza dos recipientes com instrumentos rígidos, como, por exemplo, escovas e palhas de aço, pois isso garantirá que os ovos não permanecerão grudados nas paredes dos recipientes.

Boa Vida – Apenas humanos são infectados com o vírus?
Jhonathan Rocha  – Alguns primatas também podem funcionar como hospedeiros, mas as manifestações clínicas são descritas apenas nos humanos. É importante lembrar também que o Aedes aegypti é um mosquito antropofílico, ou seja, vive perto do homem e apresenta como característica ecológica uma boa adaptação ao ambiente urbano e doméstico.

Boa Vida – Repelentes e aparelhos repelentes são eficazes no combate?
Jhonathan Rocha – Sim. Os repelentes e aparelhos repelentes possuem em sua composição substâncias químicas que tendem a afastar os mosquitos. Entretanto, é importante reforçar que estes itens devem ser utilizados com moderação, principalmente os repelentes de uso tópico, uma vez que, não raro, são observadas reações alérgicas e até tóxicas, principalmente em crianças, quando aplicados em regiões anatômicas que podem ser levadas à boca. Outra preocupação recente é com relação ao uso de alguns repelentes por gestantes, como possíveis causadores de má formação fetal, porém, até o momento não foram observados problemas na avaliação realizada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
#boavida #boavidaonline #colunaboavida #aureliaguilherme #Aedesaegypti #jhonathanrocha

Aurélia Guilherme
Por Aurélia Guilherme
Jornalista

sexta-feira, 12 de fevereiro de 2016

A microbiota em risco

Grandes modificações da vida humana – o controle do fogo (± 350 mil anos antes do presente); a invenção da agricultura (5-10 mil anos) e o uso de desinfetantes e antibióticos (desde ±1930) - modificaram o conjunto de micróbios que vive sobre a nossa pele e mucosas, os micróbios ditos comensais, nativos, a chamada a microbiota humana nativa  (Gillings et al., 2015). 

Nas últimas décadas, agravou-se uma “extinção de micróbios” e, ao mesmo tempo, houve um grande aumento de doenças alérgicas (como a asma) e autoimunes (como a diabetes tipo-1, o lúpus e a artrite reumatoide), além de um conjunto de outras doenças de origem e natureza obscuras, de um aumento da frequência da obesidade e de modificações emocionais como a depressão. Este aumento da imunopatologia humana tem sido explicado pela “hipótese da higiene” (Okada, H., et al., 2010), que responsabiliza, por exemplo, a diminuição das infecções na infância como um fator causal decisivo.

A extinção maciça de linhagens bacterianas por antibióticos oferece uma explicação mais abrangente. Além de suas vantagens, o viver moderno pode incluir sérias desvantagens em relação aos habitantes do paleolítico, um “paleo-deficit” (Logan et al., 2015 a,b). 

As doenças infecciosas já foram vistas como castigos divinos. Pasteur e Koch propuseram que elas podem ser causadas por micróbios e passamos a ter inimigos invisíveis. Depois, nos demos conta de que este é um planeta repleto de micróbios, que estamos imersos em uma verdadeira sopa de micróbios; que para cada célula do corpo, há 10 células microbianas vivendo sobre o nosso corpo e em nosso intestino. Além de muito abundantes, estes micróbios são muito diversos e interferir com sua biodiversidade tem consequências sobre a nossa saúde.

Segundo Gillings et al. (2015), no último meio século a generalização do uso de antibióticos na medicina e na pecuária, reduziu muito  (talvez à metade) a diversidade da microbiota humana. Este empobrecimento da microbiota, e, portanto, de sua versatilidade, mais que o simples aumento da higiene, estaria na raiz dos graves distúrbios na imunopatologia humana. Há comprovações experimentais de que populações indígenas na África e no Brasil abrigam uma microbiota diferente e muito mais diversificada e começa a ser aplicada a transferência de fezes humanas como recurso terapêutico (Brandt, 2015). O uso indiscriminado de antibióticos pela medicina humana, principalmente em pediatria requer uma reavaliação urgente. As informações disponíveis no momento sugerem que, geração após geração humana, espécies bacterianas estão sendo extintas para sempre. Ironicamente, resta-nos a esperança das fezes dos desvalidos!

Brandt, L. J. (2015). "Fecal Microbiota Transplant: Respice, Adspice, Prospice." J Clin Gastroenterol 49 Suppl 1: S65-68.

Gillings, M. R., et al. (2015). "Ecology and Evolution of the Human Microbiota: Fire, Farming and Antibiotics." Genes (Basel) 6(3): 841-857.

Logan, A. C., et al. (2015). "Natural environments, ancestral diets, andmicrobial ecology: is there    a modern “paleo-deficit disorder”? Part I." Journal of Physiological Anthropology (2015)       34: 1 

DOI 10.1186/s40101-015-0041-y

Logan, A. C., et al. (2015). "Natural environments, ancestral diets, andmicrobial ecology: is there    a modern “paleo-deficit disorder”? Part II." Journal of Physiological Anthropology 34:9
DOI 10.1186/s40101-014-0040-4


Okada, H., et al. (2010). "The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: an             update." Clinical and Experimental Immunology 160: 1–9.
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