Translate

domingo, 21 de setembro de 2014

Journal Club IBA: Eosinófilos: they get the party started!



Podemos dizer que os eosinófilos (EØs) são tanto os “good guys” quanto os “bad guys” do sistema imunológico. Essa dicotomia é decorrente, primeiro, de sua atuação no controle de infecções helmínticas (Simons, 2005), virais (Davoine et al., 2008), fúngicas (Yoon et al., 2008), bacterianas (Yousefi et al., 2008)  (good guys); e, segundo, de seu papel na amplificação de respostas alérgicas (Bandeira-Melo et al., 2002) (bad guys). Diferentemente do que se possa imaginar, os EØs não são apenas células recrutáveis da circulação em resposta a algum tipo de reação previamente iniciada. O intestino, por exemplo, é um dos órgãos de nosso corpo que alojam essas células mesmo em condições saudáveis. No entanto, pouco se sabe sobre qual seria o papel dessas células residentes em um ambiente inflamatório. Colaborando para o entendimento dessa lacuna, o trabalho de Chu et al., 2014 demonstrou o quão essenciais são estas células na geração da imunidade do tipo Th2, regulando a ativação e a migração das células dendríticas (DCs). Examinando a distribuição dos EØs ao longo do intestino, observaram que existe maior quantidade dessas células no intestino delgado (SI) do que no intestino grosso (LI). Os EØs presentes no SI são fenotipicamente diferentes daqueles encontrados no LI.  Focados em entender o papel dos EØs no SI, os autores utilizaram o camundongo ∆dblGATA1, que é deficiente na diferenciação de EØs, mas não de outras células da origem mielóide Yu et al., 2002. Nesse caso, os animais falharam na montagem da resposta do tipo Th2, obtida no modelo de alergia alimentar induzida por extrato de amendoim. Contudo, quando reconstituídos por EØs, esses animais apresentaram a resposta alérgica esperada, tanto do ponto de vista imunológico (produção de anticorpos, citocinas etc) quanto do ponto de vista fisiológico (sinais de choque anafilático).  Além disso, demonstraram que a capacidade dos EØs induzirem a resposta Th2 foi independente de seu potencial em produzir IL-4. Ao invés disso, a presença dos EØs no SI era importante para a ativação e migração das DCs CD103+ para o linfonodo mesentérico (MLN) durante o processo de sensibilização com amendoim. Importante destacar que após o desafio com o extrato de amendoim, os EØs sofreram intensa desgranulação, com alta liberação da enzima catiônica peroxidase do EØs (EPO). O trabalho demonstrou ainda que é através dessa enzima que os EØs regulam a expressão de moléculas co-estimuladoras como CD80, CD86, OX40L nas DCs, bem como a expressão de CCR7, importante para sua migração até o linfonodo. Sendo assim, a contribuição deste estudo ocorreu no sentido de esclarecer que os EØs residentes no intestino são capazes de controlar a ativação e a migração das DCs por meio da ação da EPO, liberada diretamente após o encontro com o extrato de amendoim. As DCs, por sua vez, após migrarem até o MLN, atuam induzindo a imunidade Th2 nos linfócitos, porque seu potencial de produção de IL-12 fica suprimido pelo contato prévio com a EPO. Esse achado também foi verificado em modelo de alergia pulmonar induzida por OVA ±EPO, demonstrando que a interação EPO-DC vai além das barreiras intestinais. Desta forma, os eosinófilos, que anteriormente eram considerados como células de fases mais tardias do processo inflamatório, aparecem aqui como células capazes de iniciar uma resposta imune Th2, através de sua peroxidase (EPO) interagindo com DC. So, indeed, they do get the party started!
Comentário sobre o artigo no journal  Mucosal Immunology (aqui).

Post por Frederico Ribeiro e Gisele Locachevic (Doutorandos IBA/FMRP-USP)


sábado, 20 de setembro de 2014

Vaga de Pós-doutorado em Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro / ICB-USP

A pedido dos professores Cláudia Brodskyn (FIOCRUZ-BA), Camila Indiani (FIOCRUZ-BA) e Cláudio Marinho (ICB-USP), divulgamos 1 vaga para pós-doutorado, a seguir:


O Programa de Pós-Graduação em Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro da Universidade de São Paulo (USP), está selecionando, até 10 de outubro de 2014, um bolsista de pós-doutorado para o projeto “Estudo dos mecanismos imunopatológicos envolvidos na malária associada à gravidez”.
Os candidatos devem ter obtido o título de doutor há no máximo cinco anos nas áreas de imunologia, parasitologia, biologia, farmácia, bioquímica ou ciências moleculares e ter experiência comprovada em pesquisa.
O selecionado receberá uma bolsa do Programa Nacional de Pós-Doutorado (PNPD) da Capes no valor mensal de R$ 4,1 mil durante 14 meses, com possibilidade renovação.
Para se inscrever, os interessados devem enviar uma carta de interesse e uma cópia do Curriculum Lattes atualizado para o Prof. Claudio Marinho, e-mail marinho@usp.brcom o assunto “Pós-doutorado PNPD”. O resultado será divulgado até 10 de outubro de 2014.

sexta-feira, 19 de setembro de 2014

O vírus Ebola desabilita a sinalização por IFN tipo I antiviral


 
 
O vírus Ebola (EBV) apareceu inicialmente em 1976 em duas epidemias simultâneas, em Nzara no Sudão e em Yambuku, na República Democrática do Congo (RDC). Esta última ocorreu em uma vila próximo ao Rio Ebola, razão do nome da doença. O EBV pertence a família Filoviridae (gênero filovirus), juntamente com os gêneros Marburg e Cuevavirus. Os EBV podem ser divididos em 5 espécies: Bundibugyo, Zaire, Reston, Sudão e Tai Forest.  

            O EBV é transmitido a humanos pelo contato com sangue, secreções, órgãos e outros fluídos corporais de animais infectados. Na África a transmissão tem ocorrido pelo manuseio de chimpanzés, gorilas, morcegos frugívoros, macacos, antílopes e porcos-espinhos infectados e/ou achados doentes ou mortos nas florestas tropicais. Entre os humanos o vírus se transmite pelo contato humano – humano devido as secreções contaminadas (Período de incubação entre 2 e 21 dias). Homens que se recuperam da infecção podem ainda transmitir a doença por até 7 semanas através do sêmen. Em virtude da forma de contágio profissionais de saúde trabalhando em áreas endêmicas são bastante susceptíveis a infecção pelo EBV.

            A infecção pelo EBV causa febre, dor muscular, intensa fraqueza, dor de cabeça, inflamação na garganta. A estes sintomas segue vômito, diarreia, “rash”, falha hepática e renal, e em alguns casos, hemorragias internas e externas. Os achados laboratoriais incluem leucopenia e plaquetopenia, bem como, elevação nas enzimas hepáticas.

            Apesar de já ter sido descrito diversas epidemias por EBV (Tabela 1), nos últimos meses estamos acompanhando a maior já descrita, em termos de número de casos e países atingidos. Dados da Organização Mundial da Saúde registram até o último 31 de agosto, 3.685 casos (prováveis, confirmados e suspeitos) com 1841 mortes. Os casos foram reportados na Libéria, Serra Leoa, Nigéria, Senegal, República Democrática do Congo e Guiné. Adicionalmente, outros países, localizados fora do continente africano também estão investigando a ocorrência de infecções por EBV. Apesar de alta mortalidade observada nas epidemias por EBV, não estão disponíveis de forma comercial medicamentos e/ou vacinas contra o vírus.  

 

Ano
País
Espécie de EBV
Casos
Óbitos
Mortalidade
2012
RDC
Bundibugyo
57
29
51%
2012
Uganda
Sudão
7
4
57%
2012
Uganda
Sudão
24
17
71%
2011
Uganda
Sudão
1
1
100%
2008
RDC
Zaire
32
14
44%
2007
Uganda
Bundibugyo
149
37
25%
2007
RDC
Zaire
264
187
71%
2005
Congo
Zaire
12
10
83%
2004
Sudão
Sudão
17
7
41%
2003 (Nov-Dec)
Congo
Zaire
35
29
83%
2003 (Jan-Abr)
Congo
Zaire
143
128
90%
2001-2002
Congo
Zaire
59
44
75%
2001-2002
Gabão
Zaire
65
53
82%
2000
Uganda
Sudão
425
224
53%
1996
África do Sul (antigo Gabão)
Zaire
1
1
100%
1996 (Jul-Dec)
Gabão
Zaire
60
45
75%
1996 (Jan-Abr)
Gabão
Zaire
31
21
68%
1995
RDC
Zaire
315
254
81%
1994
Costa do Marfim
Taï Forest
1
0
0%
1994
Gabão
Zaire
52
31
60%
1979
Sudão
Sudão
34
22
65%
1977
RDC
Zaire
1
1
100%
1976
Sudão
Sudão
284
151
53%
1976
RDC
Zaire
318
280
88%

#RDC: República Democrática do Congo


     

O artigo de Wei Xu e colaboradores recentemente publicado no periódico Cell Host & Microbe [1] decifra parte do mecanismo pelo qual o EBV inibe a resposta de IFN tipo I, permitindo assim uma alta taxa de replicação viral, bem como, para a “tempestade de citocinas” observada durante a infecção por EBV. Os autores demonstraram que a proteína VP24 do vírus Ebola liga-se a carioferina alfa (KPNA), uma família de proteínas que participam do transporte de proteínas ao núcleo e inibe o transporte da STAT1 fosforilada. Isto impede a ligação da STAT1 fosforilada ao elemento de resposta estimulado por IFN (ISRE) ou ao sítio ativado por interferon-gama, evitando desta forma, o desenvolvimento do estado antiviral. Os autores demonstraram que a proteína VP24 do EBV liga-se na região C-terminal da KPNA5 humana em uma região não-clássica de ligação. A ligação é de alta afinidade entre a VP24 e a KPNA5 e não impede o transporte para o núcleo de outras proteínas transportadas através da ligação nas regiões clássicas da KPNA5. A ligação da VP24 na KPNA5 impede a geração de um estado antiviral capaz de conter a replicação do EBV e deve ser preponderante para a alta replicação viral observada na infecção pelo EBV.

 





 
Ebola Virus VP24 Targets a Unique NLS Binding Site on Karyopherin Alpha 5 to Selectively Compete with Nuclear Import of Phosphorylated STAT1. Model of KPNA (PDB ID: 1BK5) in cylinder representation. The major and minor nuclear localization signals (NLSs) span the inner surface of ARMs 2–4 and ARMs 6–8, respectively. The ncNLS used by PY-STAT1 or the KPNA binding site of eVP24 is independent of the cNLS sites. Therefore, KPNA loaded with PY-STAT1 ± cNLS cargo can translocate into the nucleus. In contrast, eVP24 binding, via a portion of the region used by PY-STAT1 via ARMs 8–10, inhibits PY-STAT1 nuclear translocation, but not the transport of cNLS containing cargo

 
Referência bibliográfica:

 [1] Xu et al. (2014). Ebola Virus VP24 Targets a Unique NLS Binding Site on Karyopherin Alpha 5 to Selectively Compete with Nuclear Import of Phosphorylated STAT1. Cell Host & Microbe, 16:187-200.


Juliano Bordignon - Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia do Instituto Carlos Chagas/Fiocruz, Paraná - Laboratório de Virologia Molecular.

Phileno Pinge Filho – Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia do Instituto Carlos Chagas/Fiocruz, Paraná.


American Society for Microbiology Statement on Ebola Response

 
The American Society for Microbiology (ASM) applauds the Administration’s announcement on September 16 to expand Department of Defense (DOD) logistical capabilities, medical expertise and resources to respond more rapidly to the Ebola outbreak in West Africa. This epidemic continues to spread with dire consequences for global health and economic well-being. The effort to reduce transmission is a race against time and will require unprecedented financial resources and human expertise, both from the United States and from international organizations. It is essential that the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the National Institutes of Health (NIH) and the World Health Organization (WHO) be supported at the levels needed to provide the public health response to this international health crisis. There must be sustained funding to provide the public health infrastructure and rapid response capabilities needed to deal with future outbreaks of highly infectious diseases.

While providing logistical and medical support in West Africa is an urgent step, it will be vaccines and therapeutics that remove Ebola as a global threat. The ASM urges the Administration and the Congress of the United States to provide increased and sustained funding for the research supported by the NIH that is needed to develop the vaccines and therapeutics to combat Ebola and to protect humanity from this disease.  Rapid diagnostics, therapeutics and vaccines for Ebola and other infectious disease agents as well as knowledge about fundamental aspects of emerging virus biology must be developed. This knowledge is the ultimate source of new ideas and solutions to epidemics and pandemics that are certain to arise. 

Sustained support is also needed for the Food and Drug Administration which plays an important role in drug development. As candidate vaccines and therapeutics are developed that have the potential to help contain the outbreak and offer broad protection against Ebola, expedited approval processes and government support will be needed to make them available rapidly.  It is also critical to maintain a global surveillance system to detect emerging infections early enough to contain and eliminate them before they spread and present a  grave public health and security crisis as has occurred in the West African Ebola outbreak.

Ebola will not be the last virus to evolve into a major health and security threat.  The only way to stay ahead of the rapid evolution of microorganisms and the inevitable emergence of new diseases is to support infectious disease research and public health agencies that can respond rapidly when outbreaks occur. This requires adequate and predictable funding, training of personnel, and safe and secure facilities.

Timothy J. Donohue, Ph.D.
President, ASM
Ronald M. Atlas, Ph.D.
Chair, Public and Scientific
Affairs Board