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terça-feira, 21 de outubro de 2014

ImmunoBúzios 2014 (October 21st 2014)

The Pro-Tumorigenic Role of IL-17 by Dr. João Santana Silva (SP)





Inhibition of Non-Canonical Activation of the Inflammasome by Intracellular Pathogens 
by Dr. Dario Zamboni (SP)




Fotos de Renata Baptista-dos-Reis (Mestranda do Programa de Imunologia e Inflamação - UFRJ)

Regulatrix


Como um tema dominante na imunologia atual o significado do verbo “regular” tem sido pouco discutido e, usualmente, o termo imuno-regulação é utilizado sem nenhuma compreensão profunda do que ele significa. 
Nos anos 1950, em palestras de divulgação pelo rádio na BBC, o famoso neurobiólogo britânico J.Z. Young, sumarizou o pensamento medieval sobre os “humores” que determinavam o “temperamento” do indivíduo: a bile negra, a bile amarela, o sangue e o fleugma, ou pituita. O conceito de “regulação” - o equilíbrio entre os humores - era dominante nesta concepção. Assim como o a “regulação” na imunologia moderna; a doença era um desequilíbrio entre as qualidades determinadas pelos humores. Eis aqui um trecho do texto de J.Z.Young: 
Para nós, hoje em dia, é natural falarmos do corpo como algo que tem uma estrutura e funções, como usualmente nos referimos a ele. Para o homem do século XVI, não habituado às máquinas, o corpo era composto dos 4 elementos: terra, ar, fogo e água. Cada um destes elementos colaborava para o temperamento do indivíduo, dando as “qualidades” de umidade, secura, calor e frio. A doença era um desequilíbrio destas qualidades naturais. No corpo, 4 humores representavam as qualidades. A bile negra, ou melancolia era armazenada no baço e equivalia à terra. O sangue era equivalente ao ar, e a bile amarela, ou cólera, ao fígado. O fleugma, ou pituita do nariz, supostamente secretada pelo cérebro, equivalia à água.
O corpo era fabricado por um mecanismo similar ao usado na cozinha. Uma primeira fase, no estômago, transformava o alimento em quilo. Em seguida, o fígado convertia o quilo em sangue. Numa terceira etapa, o sangue era convertido em carne. A alma estava muito mais dispersa neste sistema de humores do que hoje a imaginamos. Cada parte do corpo tinha uma parte da alma e devia a ela suas propriedades e sentimentos capazes, por exemplo, de atrair para ela certos componentes do sangue. Cada uma das mudanças ocorridas no corpo era obra de uma pessoinha como nós - um homúnculo. A vesícula, dizia Jean Fernel - o criador do termo Fisiologia - tem afinidade pela bile amarela, se satisfaz e tem prazer em atraí-la. 
Mais de um século se passou antes que comparações do corpo com máquinas fossem levadas mais a sério. René Descartes, por exemplo, comparava o sistema nervoso a um relógio, mas fez poucas observações pessoais de Biologia. William Harvey é um exemplo mais adequado do emprego de métodos quantitativos (matemáticos) ao estudo do corpo. Seu relato sobre a circulação, comparando o coração a uma bomba, foi publicado em 1628. Para unir as artérias às veias, Harvey teve que inventar o invisível e propor a existência de vasos tão finos que escapavam à visão desarmada - os capilares. Cerca de 30 anos mais tarde, com o aperfeiçoamento do microscópio, Malpighi, na Itália, viu pela primeira vez os capilares.
Hoje em dia estamos assistindo ao colapso da comparação do corpo a uma máquina - pelo menos a uma máquina como usualmente definida, como algo construído por nós, que existe como algo sólido e está ali, pronta para ser usada. Até aqui temos nos aproximado dos seres vivos com a pergunta “O que é isso?” e, com a invasão das idéias dos químicos, quase sempre isto significa “De que isso é feito?”. Agora precisamos perguntar: “Como isso chegou a ser o que é?” e “Como se mantém sendo o que é, quando é tão improvável que isto ocorra?”. (Young, 1960)

A noção de “harmonia”, que o equilíbrio entre os quatro humores nos aponta, é uma noção central no pensamento humano, importante desde a cosmologia até a música e à matemática. Não espanta, portanto, o fascínio que a noção de “regulação” exerce sobre os imunologistas modernos, mesmo sem atentar para suas raízes históricas. No entanto, entender a regulação como a instauração e manutenção da normalidade, é entendê-la como um princípio explicativo que oculta aquilo que supostamente explica. Porque a normalidade é a ausência do estranho, daquilo que desperta nossa atenção, daquilo que efetivamente enxergamos, que enquadramos. Usualmente não atentamos para o que é “normal”; o noticiário ressalta o anormal, o estranho. Nossos mecanismos básicos de distinguir fenômenos e objetos dependem da detecção de diferenças, não no fluir inalterado da normalidade. 
Na melhor das hipóteses, entender a regulação como a recuperação e a manutenção da normalidade é um adiamento do problema de entender a estabilidade dinâmica da atividade imunológica, sua organização, aquilo que ela tem de invariante; entender como se conserva aquilo que se conserva em meio a tudo aquilo que varia na atividade imunológica (Vaz et al., 2011). Na pior das hipóteses, isto nos leva a supor que já entendemos o que se passa e a desviar nossa atenção para ouros problemas.
Bibliografia
Vaz , N. M., et al. (2011). Onde está o organismo? - Derivas e outras histórias na Biologia e na Imunologia. Florianópolis, editora-UFSC.
Young, J.Z.(1960) In “Doubt and Certainty in Science"

Oxford, Oxford Univ Press Pag 145-146.

segunda-feira, 20 de outubro de 2014

Keynote Conference - Richard Flavell (ImmunoBúzios 2014 - 20/10/14)


Inflammasomes in Dysbiosis and Disease



Fotos de Renata Baptista-dos-Reis

Macrófagos M2 usam a via lisossomal para mobilizar ácidos graxos




Os macrófagos são essenciais para a imunidade e podem adotar perfis diferentes dependendo do microambiente. A ativação clássica dos macrófagos (M1) depende principalmente do IFNγ em combinação com TNF, e da ativação de STAT 1. Enquanto a ativação alternativa dos macrófagos (M2) depende principalmente de IL-4 e IL-13 e da regulação de STAT 6. Os macrófagos M1 são inflamatórios e possuem um importante papel contra patógenos intracelulares e tumores. Os macrófagos M2 promovem a reparação tecidual, homeostase, prevenção da aterosclerose e são importantes na imunidade a helmintos (1, 2). 
O estudo dos macrófagos M2 foi retratado mês passado neste blog, mostrando que células tumorais polariza-os através da produção do ácido láctico (aqui) e há poucos dias foi demonstrado o espectro de diferenciação dos macrófagos (aqui), e mais uma vez neste blog iremos abordar como sugestão de leitura a polarização dessas células.
A polarização dos macrófagos M2 é dependente da oxidação de ácidos graxos (FAO - fatty acid oxidation), onde estas células utilizam a FAO para o metabolismo oxidativo mitocondrial. A fonte destes ácidos graxos até então não estava clara, até a publicação neste mês na Nature Immunology (3), onde verificaram que a captação de triacilglicerol através de sua lipólise pela lipase ácida lisossomal (LAL) e do receptor scavenger CD36 (Receptor para a endocitose de partículas ricas em triagliceróis como LDL e VLDL; este receptor é induzido em macrófagos pela IL-4), foram essenciais para a ativação dos macrófagos M2. Com isso, aumentou a fosforilação oxidativa, prolongando a sobrevida e expressão de genes destes macrófagos. A inibição da lipólise bloqueou a resposta protetora a parasitos helmínticos (H. polygyrus) no modelo em camundongos C57BL6. Sugerindo que a captação e lipólise dos triacilgliceróis poderiam servir para gerar ácidos graxos pela FAO, facilitar a oxidação destes ácidos e programar a ativação de macrófagos M2.
Estes resultados, como outros que surgiram e estão surgindo, auxiliam na abordagem terapêutica em doenças nas quais macrófagos M2 têm efeitos tanto prejudiciais quanto protetores, inclusive no controle da homeostasia, na proteção contra a obesidade e na resistência à insulina. Recomendo a leitura da revisão de 2011 da Ajay Chawla (4) para entender alguma destas funções dos macrófagos.
Boa leitura a todos
Referências:


Post por Clayson Moura Gomes, Doutorando do PPGMTSP/UFG



domingo, 19 de outubro de 2014

JOURNAL CLUB IBA: ILC3 “adoçam” as células do epitélio intestinal



Figura 1: Mecanismo no qual fucosilação epitelial e expressão de Fut2 são induzidas quando a intensidade da ação sinérgica dos sinais provenientes de IL-22 e LT estão acima do threshold de ativação de Fut2, por exemplo: LT produzida por ILC3 promove sinal basal para expressão mínima de Fut2, enquanto IL-22 produzida de forma dependente de comensais por ILC3 leva à expressão máxima de Fut2 para indução da fucosilação epitelial. A forma como IL-22 e LT derivada de ILC3 regulam a expressão tecidual de Fut2 ainda precisa ser precisamente caracterizada. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25214634

O trato gastrointestinal dos mamíferos é colonizado por cerca de 100 trilhões de bactérias composto por milhares de espécies diferentes, numa relação de benefício mútuo (1). Essas bactérias comensais residem no lúmen intestinal e são separadas das imunes presentes na lâmina própria por uma monocamada de células epiteliais, as quais são extremamente importantes para a manutenção da homeostase e atuam como a primeira linha de defesa contra antígenos estranhos, incluindo as bactérias comensais e bactérias patogênicas. Ao mesmo tempo em que as células epiteliais sustentam esta separação, elas recebem e integram sinais de ambos os lados, sendo um meio de comunicação importante entre as bactérias e o hospedeiro (2).
Uma estratégia descrita para reforçar a barreira de células epiteliais é a adição de resíduos de fucose na porção terminal de glicanos através da enzima fucosiltransferase 2 (FUT2) (3). É demonstrado que bactérias comensais, especialmente pelas Bacteroides, induzem o processo de fucosilação de células epiteliais e são capazes de catabolizar a fucose ou incorporá-la como um componente da capsula polissacarídica bacteriana, o que promove vantagens de sobrevivência em um microambiente competitivo e consequentemente homeostase da microbiota intestinal (4). Embora trabalhos demonstrem que bactérias comensais induzam a fucosilação das células epiteliais, o mecanismo preciso de regulação da fucosilação ainda não estava completamente elucidado.
Utilizando um elegante delineamento experimental, Goto e colaboradores demonstraram que o mecanismo de indução de expressão de Fut2 e fucosilação epitelial é realizado por células linfóides inatas (ILCs) do tipo 3.
Os autores observaram que o íleo distal dos animais estudados possuía maior presença de células epiteliais fucosiladas, maior expressão de Fut2 e que a maior parte da colonização bacteriana era feita por SFB (segmented filamentous bacteria). Já foi descrito que bactérias SFB estão relacionadas à função de ILCs (5), então foram avaliados animais Rorcgfp/gfp, que não possuem ILC3 (6), e verificou-se que tais animais possuem grande diminuição na fucosilação epitelial e expressão de Fut2 quando comparados aos animais Rorc+/+, indicando um papel crítico para ILC3 na fucosilação epitelial. Demonstrou-se também que animais Rag-/-, que apresentam números exacerbados de células ILC3, apresentam altos níveis de fucosilação epitelial.
Uma vez que as ILC3 são potenciais fonte de IL-22, os autores investigaram a participação desta citocina no processo de fucosilação. Para elucidar o mecanismo envolvido, foram utilizados animais deficientes para IL-22 e foi observado que a expressão de Fut2 e fucosilação é dependente desta citocina, relacionando a presença da microbiota e a produção de IL-22 por ILC3. Além de IL-22, ILC3s expressam linfotoxinas (LT), que por sua vez apoiam o desenvolvimento e manutenção de tecidos linfóides secundários (7). Em contraste com IL-22, que foi induzida por bactérias comensais, a expressão de LT não foi afetada pela ausência da flora comensal, uma vez que animais não possuíam células ILC3 capazes de expressar LT, não apresentavam fucosilação epitelial.
Além de desvendar o mecanismo regulador do processo de fucosilação, os autores demonstraram que a fucosilação epitelial tem papel protetor contra infecção por S. typhimurium. Dessa forma, os resultados evidenciam o papel crítico da microbiota, células epiteliais e ILC3 na criação de uma plataforma protetora contra infecção por bactérias patogênicas.


Post de Laís Sacramento e Thaís Arns (Doutorandas - IBA/FMRP/USP).

sexta-feira, 17 de outubro de 2014

Qual o motivo dos seus próximos passos?

Nas última semanas há uma grande discussão sobre o futuro do nosso país. Além de rever o que os governantes fizeram ou deixaram de fazer pelo crescimento da nação poderíamos aproveitar para refletir sobre nossas atitudes, convicções e anseios para o futuro. Dentro desse contexto a Nature (Naturejobs) recentemente fez uma pergunta que nem sempre tem uma simples resposta: "Por que você decidiu fazer um pós-doc?” 

Os leitores poderiam escolher três respostas dentre as opções abaixo:
  • Because it is the next step in your academic career after your PhD
  • Because you love science and research
  • To reach your dream of becoming a tenured academic
  • Because you couldn’t find another job
  • To discover something new
  • To contribute to the body of scientific knowledge
  • Don’t know what else to do
  • You’re afraid of the unknown outside of academia
  • To change location
  • Because you couldn’t find a tenure-track position
  • To contribute to society
  • For convenience
  • Because you entered on the promise that the lab was expanding and further opportunities would become available
  • Other


E depois de três meses, 482 pessoas de todo o mundo lançaram 817 votos, e os últimos resultados foram classificados por popularidade. Quase um quarto dos votos foram para "Porque é o próximo passo em sua carreira acadêmica", indicando que, para melhor ou pior, a opção padrão de muitos cientistas é continuar em sua carreira atual. Na segunda posição ficou o “amor pela ciência e pesquisa”. Claro que nenhuma resposta era mutualmente exclusiva e muitas outras razões poderiam ser incluídas no estudo. Qual seria a sua? Aproveite o SBI para pensar a respeito e se inspirar. No twitter, algumas mensagens também podem ser inspiradoras, é só procurar a campanha #IAmAScientistBecause.




Luara Isabela dos Santos
Pós-doutoranda FIOCRUZ/MG