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quinta-feira, 18 de dezembro de 2014

Adaptador ASC: Um provável vilão na Inflamação



A formação do inflamassoma é uma resposta fortemente regulada do sistema imune inato durante infecções e lesões teciduais e tem o objetivo restaurar a homeostase tecidual. Tanto a IL-1β como a IL-18 necessitam de um processo pós-transcricional para se estabelecerem na sua forma ativa. Após a detecção de PAMPs ou DAMPs, moléculas “sensores” do inflamassoma como o AIM2 ou o NLRP3 irão induzir a polimerização do adaptador ASC (proteína speck-like associada a apoptose com domínio de recrutamento de caspase), conhecido também como PYCARD, que por sua vez irá recrutar a pro-caspase-1 resultando na sua auto-ativação. A pro-caspase-1 ativa induzirá a maturação das citocinas da família IL-1 e mediará a sua liberação para o espaço extracelular.
Este é um breve resumo de como ocorre a ativação do inflamassoma. Até aí nada de novo. Porém, em um estudo de Franklin et al, 2014, mostrou um novo papel para o adaptor ASC, que passa de mocinho para um potencial vilão da inflamação. Neste trabalho eles viram que o ASC, em células que o inflamassoma havia sido previamente ativado, se acumulava no espaço extracelular gerando uma desordem no sistema. O ASC extracelular manteve a sua habilidade de promover a maturação da pro-IL-1β, contribuindo para a formação de “depósitos” de inflamassomas, após a piroptose (morte celular dependente da atividade de caspases) de células imunes, prolongando assim a sua atividade inflamatória. Além disso, por serem reconhecidos como DAMPs pelos macrófagos, estes são fagocitados, levando a uma nova sinalização celular, representando um mecanismo adicional de comunicação célula-a-célula. Essa característica do ASC se assemelha à proteínas príons, que são resistentes a proteases e induzem a conversão de proteínas corretamente dobradas para príons que se acumulam e eventualmente causam doença. Foi constatada também a presença do ASC extracelular no lavado bronco alveolar de camundongos expostos a fumaça de cigarro e em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, sugerindo a sua participação nas doenças inflamatórias crônicas. Por se tratar de uma ameaça extracelular, a utilização de terapia com anticorpos contra o ASC poderia ser empregada. Alguns estudos com modelos de lesão cerebral traumática e lesão da medula espinhal demonstraram com sucesso a terapia anti-ASC em reduzir os danos teciduais através da redução da ativação de caspase-1 e IL-1β, porém os autores deste estudo mostraram que para o ASC a história não é tão simples assim. A opsonização por anti-ASC resultou em uma maior fagocitose por macrófagos, além disso, observou-se a presença de auto-anticorpos que reagiram com ASC em pacientes com doenças auto-imunes e camundongos com lúpus experimental, os quais  contribuíam na exacerbação da resposta inflamatória. Apesar de tudo, a terapia com anticorpos ainda parece se a melhor solução, pois com os atuais avanços da engenharia de anticorpos já é permitido manipular a interação destes, produzindo, por exemplo, aqueles que não interagem com os receptores Fc, e consequentemente não ativam a inflamação.




Macrófagos contendo inflamassomas ativados. Redistribuição das moléculas ASC (verde) para formar ASC specks (estruturas fibrilares verde). Azul: núcleos; Membranas plasmáticas: Vermelho. [Eicke Latz / Uni Bonn].





Franklin BS, Bossaller L, De Nardo D, Ratter JM, Stutz A, Engels G, Brenker C, Nordhoff M, Mirandola SR, Al-Amoudi A, Mangan MS, Zimmer S, Monks BG, Fricke M, Schmidt RE, Espevik T, Jones B, Jarnicki AG, Hansbro PM, Busto P, Marshak-Rothstein A, Hornemann S, Aguzzi A, Kastenmüller W, Latz E, 2014, The adaptor ASC has extracellular and ‘prionoid’ activities that propagate inflammation: Nat Immunol, v. 15, p. 727-37

Baroja-Mazo A, Martín-Sánchez F, Gomez AI, Martínez CM, Amores-Iniesta J, Compan V, Barberà-Cremades M, Yagüe J, Ruiz-Ortiz E, Antón J, Buján S, Couillin I, Brough D, Arostegui JI, Pelegrín P, 2014, The NLRP3 inflammasome is released as a particulate danger signal that amplifies the inflammatory response: Nat Immunol, v. 15, p. 738-48






Post por Lucilla Ribeiro Ávila
Doutoranda em Imunologia pelo PPGMTSP/UFG

Oportunidade de pos-doutorado na empresa biotecnologica AstraZeneca / MedImmune




A AstraZeneca e
a MedImmune,
em parceria com
o programa
Ciência sem Fronteiras, estão oferecendo

30 bolsas de pós-graduação com duração de 2 anos para centros de pesquisa nos EUA e Reino Unido 


Áreas contempladas:
  • Oncologia
  • Respiratória
  • Inflamatória
  • Autoimune
  • Cardiovascular
  • Doenças metabólicas
  • Doenças infecciosas e vacinas
  • Ciência translacional
  • Concepção de anticorpos e construção
    de proteínas
  • Desenvolvimento biofarmacêutico
  • Biossuperiores
    Mais detalhes sobre as pesquisas poderão ser encontrados nos sites www.medimmune.com e www.cienciasemfronteiras.gov.br/web/csf/reino-unido4 
In the immunology field, we have the following projects with positions still open:

·      #SWB10RIA - Lead an independent research project focused on understanding the role of epithelial/lymphocyte cross-talk on tertiary follicle formation involved in the pathogenesis of Sjögren’s syndrome.
·      #SWB12RIA - Lead an independent research project focused on understanding signaling pathways governing T cell homeostasis and activation.
·      #SWB13RIA - Lead an independent research project discovering novel mechanisms regarding the contributions of eosinopils to lung pathology in asthma and in particular to acute exacerbations.
·      #SWB14RIA - Lead an independent research project focused on investigating the role of gamma delta T cells in chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
·      #SWB15RIA - Lead an independent research project to investigate the impact of immune complexes on platelets and microparticles in the context of autoimmune disease.
·      #SWB26RIA - Lead an independent research project focused on understanding the homeostasis and regulation of T follicular helper (TFH) cells in the context of autoimmunity.
·      #SWB27RIA - Lead an independent research project focused on understanding the role of innate lymphoid cells in the immune-pathogenesis of autoimmune diseases particularly Sjögren’s Syndrome.
·      #SWB28RIA - Lead an independent research project to study the roles of the complement system in the regulation of autophagy in diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE) and age-related macular degeneration (AMD). 
·      #SWB29RIA - Lead an independent research project to study the role of T cells in autoimmune disease.
·      #SWB30RIA - Lead an independent research project to investigate the role of microglia in neurodegeneration.


Para participar
1. O candidato deve se candidatar no site: http://www.cienciasemfronteiras.gov.br/web/ csf/reino-unido4 (Currículos e Cartas de Apresentação deverão ser submetidos em Inglês).
2. Candidatos serão então avaliados pelo CNPq/CAPES e AstraZeneca/MedImmune.
3. Resultados serão comunicados posteriormente.
Em caso de dúvidas, favor entrar em contato pelo e-mail Curriculos.Posdoc@astrazeneca.com 

quarta-feira, 17 de dezembro de 2014

Malária, IL-10 e novos caminhos

O papel da IL-10 em diversas infecções já foi discutido diversas vezes mas o lindo da imunologia é que sempre há surpresas e caminhos não desvendados. Recentemente Tsolis e colaboradores descreveram que a produção da IL-10 induzida pela malária é responsável pelo aumento da colonização bacteriana em uma co-infecção com Salmonella. Os autores demonstraram que na ausência de infecção pelo parasita da malária, a administração de IL-10 recombinante em conjunto com indução de anemia teve um efeito aditivo sobre a colonização bacteriana sistêmica. Além disso, camundongos deficientes tanto para a produção de IL-10 como para o receptor da citocina foram mais capazes de controlar a infecção por Salmonella. Assim, a IL-10 produzida durante a resposta imune contra a malária aumenta a susceptibilidade à infecção disseminada pela Salmonella por suprimir a capacidade de células mielóides, provavelmente macrófagos, para controlar a infecção bacteriana.


Leia mais em:
Lokken KL, Mooney JP, Butler BP, Xavier MN, Chau JY, et al. (2014) Malaria Parasite Infection Compromises Control of Concurrent Systemic Nontyphoidal Salmonella Infection via IL-10-Mediated Alteration of Myeloid Cell Function. PLoS Pathog 10(5): e1004049. doi:10.1371/journal.ppat.1004049