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segunda-feira, 28 de fevereiro de 2011

Malária, CK2 e o ciclo circadiano


Uberlândia - a discussão sobre malária tem rendido vários posts aqui no blog ultimamente. Dentre todos, o post sobre a alteração do ciclo circadiano do hospedeiro pelo Plasmodium foi o que me deixou mais intrigado... será que o poder de modulação ou evasão dos parasitos não está restrito ao sistema imune? Como o parasito se beneficiaria disso?

Eis que leio um trabalho demonstrando o papel da proteina quinase CK2 na regulação do ciclo circadiano de mamíferos. CK2, juntamente com CKIe, induz a degradação de PERIOD2 (PER2), controlando o relógio biológico de camundongos. O bloqueio de CK2 induz um descontrole na expressão de genes relacionados ao ciclo circadiano dos animais.



A caseína quinase 2 (CK2) atua em diversos processos celulares como a diferenciação, proliferação e translação, tem papel importante no desenvolvimento do câncer, uma vez que sua fosforilação está associada a forte inibição da apoptose. Sua atuação está intimamente relacionada a cascata CREB/CRE, responsável por ativar genes responsivos ao AMP cíclico (cAMP). Estes fatores transcricionais tem como substrato justamente NF-kB, importantíssimo para o desencadeamento de respostas inflamatórias contra protozoários intracelulares, como o Plasmodium. Apesar desta via de sinalização induzir citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, sua atuação é majoritariamente regulatória, inibindo a ativação de genes NF-kB dependentes simultaneamente a geração e manutenção das células T regulatórias (Treg).

Voltando para a malária, sabe-se que o Plasmodium possui seu próprio CK2, o qual é essencial para a sobrevivência de estágios sanguíneos do P. falciparum. Outras estudos já demonstraram a importância da via do cAMP nos diferentes estágios de vida do protozoário.



Baseado nos dados acima expostos, a pergunta que deixo para os blogueiros é a seguinte: a alteração no ciclo circadiano dos hospedeiros é benéfica para o desenvolvimento da malária ou representa apenas um ‘efeito colateral’ dos mecanismos de evasão do parasito?

Trabalhos consultados:
Holland Z, Prudent R, Reiser JB, Cochet C, Doerig C. Functional analysis of protein kinase CK2 of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Eukaryot Cell. 2009 Mar;8(3):388-97.

Lee B, Li A, Hansen KF, Cao R, Yoon JH, Obrietan K. CREB influences timing and entrainment of the SCN circadian clock. J Biol Rhythms. 2010 Dec;25(6):410-20.

Trembley JH, Chen Z, Unger G, Slaton J, Kren BT, Van Waes C, Ahmed K. Emergence of protein kinase CK2 as a key target in cancer therapy. Biofactors. 2010 May-Jun;36(3):187-95.

Tsuchiya Y, Akashi M, Matsuda M, Goto K, Miyata Y, Node K, Nishida E. Involvement of the protein kinase CK2 in the regulation of mammalian circadian rhythms. Sci Signal. 2009 Jun 2;2(73):ra26.

Wen AY, Sakamoto KM, Miller LS. The role of the transcription factor CREB in immune function. J Immunol. 2010 Dec 1;185(11):6413-9.

Wurtz N, Chapus C, Desplans J, Parzy D. cAMP-dependent protein kinase from Plasmodium falciparum: an update. Parasitology. 2011 Jan;138(1):1-25.

domingo, 27 de fevereiro de 2011

Nova esperança para o tratamento da malária

Neste mês, Bernardo S. Franklin e colaboradores publicaram um artigo no Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) que descreve o efeito protetor da droga sintética E6446 na malaria e seu mecanismo de ação. E6446 é um antagonista sintético de receptores do tipo Toll que reconhecem ácidos nucléicos (TLR8 e TLR9). Nestes estudos, eles mostraram que a terapia em modelo experimental com a droga, diminuiu a ativação de TLR9 e preveniu a resposta inflamatória exacerbada durante a fase aguda da doença. Além disto, os animais tratados não apresentaram sinais graves causados pela malaria cerebral experimetal. Assim, o estudo sugere o envolvimento destes TLRs na patogênese da malária e chama a atenção para a possibilidade de aplicações terapêuticas com esta droga, na prevenção de respostas inflamatórias deletérias durante a doença.


O artigo recebeu destaque na seção de "Research Highlights" da Nature
(http://www.nature.com/nature/journal/v470/n7335/full/470439a.html).


Parabéns aos nossos colegas imunologistas!


Franklin BS, Ishizaka ST, Lamphier M, Gusovsky F, Hansen H, Rose J, Zheng W, Ataíde MA, de Oliveira RB, Golenbock DT, Gazzinelli RT. Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing Toll-like receptors prevents experimental cerebral malaria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 8.

Oportunidades de fomento


Edital Capes DRI/CGCI nº 05/2011 - Programa Professor Visitante Estrangeiro (PVE) (Processos Seletivos em 2011 e 2012)

O objetivo do Programa Professor Visitante Estrangeiro (PVE) é incentivar a realização de visitas de média ou longa duração a instituições de ensino superior (IES) brasileiras, de professores e pesquisadores atuantes no exterior, cuja formação e experiência profissional representem uma contribuição inovadora para os cursos de doutorado brasileiros.

As normas do 
Edital Capes DRI/CGCI nº 05/2011 são aplicáveis aos dois processos seletivos a serem desenvolvidos em 2011. O concurso visa selecionar professores e pesquisadores atuantes no exterior para iniciarem as atividades, no Brasil, no segundo semestre de 2011 ou no primeiro semestre de 2012.
Data Limite: 1° Processo Seletivo: 31 de março de 2011. 2° Processo Seletivo: de 01 de junho a 31 de agosto de 2011 
Modalidades de apoio:
1.       Bolsa (pagamento mensal) cujo valor varia de R$3.997,09 a R$8.905,42, de acordo com as categorias descritas abaixo (item 6 do Edital);
a) Jovem Doutor: título de Doutor obtido há menos de cinco anos; 
b) Doutor Júnior: título de Doutor obtido há mais de cinco e menos de oito anos, produção acadêmica relevante e compatível com os pesquisadores 1D do CNPq; 
c) Doutor Pleno: título de Doutor obtido há mais de oito anos, produção acadêmica relevante e compatível com os pesquisadores 1C do CNPq; 
d) Doutor Sênior: título de Doutor obtido há mais de oito anos, produção acadêmica compatível com os pesquisadores 1A e 1B do CNPq, 
status acadêmico em instituição de ensino superior ou pesquisa estrangeira semelhante ao de professor titular de universidades federais brasileiras.
2.       A critério da Capes, será concedido auxílio deslocamento ou passagem aérea internacional mediante envio do Termo de Compromisso assinado pelo professor visitante. A Capes não efetua reembolso de passagem e não concede passagem para acompanhantes.
3.       Auxílio instalação, valor de R$2.000,00, apenas para os professores estrangeiros que não residam ou não tenham residido no Brasil nos últimos seis meses.

ISTM Research Award Program 2011

The International Society of Travel Medicine (ISTM) is committed to the promotion of healthy and safe travel. In cooperation with health care providers, academic centers, the travel industry and the media, ISTM advocates and facilitates education, service, and research activities in the field of travel medicine. This includes: preventive and curative medicine within many specialties such as tropical medicine, infectious diseases, high altitude physiology, travel related obstetrics, psychiatry, occupational health, military and migration medicine, and environmental health.

The ISTM Research Award program provides moderate grants (between USD 1,000 and USD 5,000) each year through a peer-review process implemented by the ISTM Research and Grants Committee. These grants are designed to stimulate travel medicine research by supporting comprehensive research projects or, for larger projects, providing support for pilot studies to enable researchers to collect data/test hypotheses so that they can then apply to other agencies for more substantive research grants.

ISID Scientific Exchange Fellowship Program

The International Society of Travel Medicine (ISTM) is committed to the promotion of healthy and safe travel. In cooperation with health care providers, academic centers, the travel industry and the media, ISTM advocates and facilitates education, service, and research activities in the field of travel medicine. This includes: preventive and curative medicine within many specialties such as tropical medicine, infectious diseases, high altitude physiology, travel related obstetrics, psychiatry, occupational health, military and migration medicine, and environmental health.

The ISTM Research Award program provides moderate grants (between USD 1,000 and USD 5,000) each year through a peer-review process implemented by the ISTM Research and Grants Committee. These grants are designed to stimulate travel medicine research by supporting comprehensive research projects or, for larger projects, providing support for pilot studies to enable researchers to collect data/test hypotheses so that they can then apply to other agencies for more substantive research grants.

FP7 Call for Proposals Capacities Programme: Activities of International Cooperation Call - Strengthening European Research Facilities in Third Countries (FP7-INCO-2011-7)

The Seventh Framework Programme for Research and Technological Development (FP7) is the European Union (EU) main instrument for funding research in Europe. The broad objectives of FP7 have been grouped into four categories: Cooperation, Ideas, People and Capacities. For each type of objective, there is a specific programme corresponding to the main areas of EU research policy. Further information on each of these specific categories and their sub-divisions is available here or at the FP7 Factsheets (in Portuguese). 

This Call for Proposal (
FP7-INCO-2011-7) is under the Capacities programme. The specific programme on Capacities aim to enhance research and innovation capacities throughout Europe and ensure their optimal use. The Capacities programme operates in seven broad areas, one is the International Cooperation (INCO) action. For more INCO activities please see the International Cooperation Portal

This Call aims to strengthening European research facilities in third countries (INCO-LAB). The EU Member States (MS) and Associated Countries (AC) have as an objective to increase their coordination in third countries, through in particular maximising the use of their own research facilities in these countries. The objective of the INCO-LAB activity is to use the joint research institutes funded by one or several Member States and located in third countries as a catalyst to structure and increase the cooperation with third countries. 
The objectives of the INCO-LAB activity are to:
1.       Open the activities of the joint institutes to researchers from at least three different MS and AC other than those owning the facilities;
2.       Increase the scientific cooperation between researchers from the MS and AC and those of the host country through the involvement of additional researchers in ongoing research activities as well as in the preparation of new joint projects via the organisation of joint seminars, summer schools and similar activities;
3.       Prepare the way for opening the institutional arrangement of the joint institutes to additional MS or AC governments/ministries, research organisations.
The proposals must address all three objectives.
Data Limite: 15 March 2011 at 17:00 (Brussels local time). Home Page: http://cordis.europa.eu/fp7/dc/index.cfm?fuseaction=UserSite.FP7DetailsCallPage&call_id=353

ICGEB Collaborative Research Programme (CRP) Research Grant

The International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) is an international organisation dedicated to advanced research and training in molecular biology and biotechnology, with special regard to the needs of the developing world.

Collaborative Research Programme (CRP) was established in 1988 with the specific aim to:
1.       Stimulate collaborative research in Member States;
2.       Promote training of young scientists;
3.       Facilitate the creation of appropriate research facilities in promising Institutes.
The programme provides support for research projects in many fields of basic sciences, human healthcare, industrial and agricultural biotechnology and environmental bioremediation..
Data Limite: Complete applications must be sent to the ICGEB Liaison Officer in the applicant’s country of origin by 15 March annually.

ICGEB Prospective Meeting/Course Organisers Held at ICGEB Affiliated Centres

The International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) conducts innovative research in life sciences for the benefit of developing countries. It strengthens the research capability of its Members through training and funding programmes and advisory services and represents a comprehensive approach to promoting biotechnology internationally. Affiliated Centres are established research institutes in Member States which have attained, or have the potential for, high standard research.

Laboratory courses of up to 10 days' duration are intended to train scientists and technologists in the theory and practice of advanced biotechnology research, as well as to address subjects and priorities of a regional nature. Training courses are to be conducted by the organising institute's staff and invited lecturers.

The programme also accommodates proposals for resarch workshops, symposia and conferences intended to disseminate scientific knowledge and enhance interaction of researchers and policy makers from ICGEB Member States. Research-orientated meetings are generally of two to five days duration.
Data Limite: 
Complete applications must be sent to the ICGEB Liaison Officer in the applicant’s country of origin by 15 March annually. Home Page: http://www.icgeb.org/member-states-meetings.html


Vienna Biocenter PhD Program

The Research Institute of Molecular Pathology (IMP) is a basic biomedical research center sponsored largely by the pharmaceutical company Boehringer Ingelheim, and located in theCampus Vienna Biocenter (VBC). The Institute of Molecular Biotechnology (IMBA) and IMP together form the IMP-IMBA Research Center. 

The aim of the VBC PhD Program is to provide one of the best scientific educations in Europe. With supervision provided by outstanding scientists, program students will answer important biological questions and work towards scientific independence throughout the course of their PhD thesis. 

Research at the VBC covers a range of topics in modern biological sciences, including gene regulation, cell division, neural circuits, and evolutionary genomics. The VBC PhD programme supports its students in their scientific explorations, providing state-of-the-art equipment, expert scientific advisors, and extensive scientific and administrative support.
Data Limite: There are two selections each year, the application deadlines are as follows: Winter selection - 15 November (website opens for applications on 15 September); Summer selection - 30 April (website opens for applications on 1 March). Home Page: http://www.vbcphdprogramme.at/

Tropical Medicine Research Centers (P50)

primary Federal agency for conducting and supporting medical research. Composed of 27 Institutes and Centers (ICs) the NIH provides leadership and financial support to researchers in every state and throughout the world. 

This Funding Opportunity Announcement (FOA), issued by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (
NIAID), National Institutes of Health, encourages applications from institutions/ organizations that propose to conduct research on the causes, diagnosis, prevention, and treatment of tropical diseases in endemic areas, including creating and sustaining research capacity in-country. The scope of the research to be supported is limited to Neglected Tropical Diseases (NTDs) and their corresponding vectors. Research may be focused on a single pathogen or more than one pathogen causing NTDs. Multi-disciplinary research and/or study of multiple pathogens are encouraged.
Research Program Projects and Centers Grant (P50): is intended to support any part of the full range of research and development from very basic to clinical; may involve ancillary supportive activities such as protracted patient care necessary to the primary research or R&D effort. See details at 
P50 Grant Mechanism.
Data Limite: May 12, 2011, by 5:00 PM local time of applicant organization.
 Although a Letter of Intent is not required, is not binding, and does not enter into the review of a subsequent application, the information that it contains allows IC staff to estimate the potential review workload and plan the review. Prospective applicants are asked to submit a Letter of Intent on or before April 12, 2011.
Fomento e Infraestrutura em P&D
Coordenação de Pesquisas -Vice-Diretoria de Pesquisas e Desenvolvimento Tecnológico
Fiocruz Bahia

Prêmio TWAS de Educação Científica 2011


O Escritório Regional da TWAS para a America Latina e Caribe solicita a divulgação em sua instituição ou órgão do “Prêmio de Educação Científica 2011”,  que será atribuído a um cientista que tenha feito contribuições significativas e inovadoras de material educativo, científico, especialmente o desenvolvimento de programas criativos a fim de estimular a educação científica nas crianças em idade escolar e que tenha contribuído para o avanço da qualidade do ensino das ciências na Região.

O candidato pode se inscrever diretamente no site, em http://athena.abc.org.br:8080/twasrolac.org/prizes/science-education-prize-2011/

A Academia de Ciência para o Mundo em Desenvolvimento (TWAS) é uma organização internacional autônoma, com sede em Trieste, na Itália, que promove a excelência científica para o desenvolvimento sustentável nos países do Sul. Para mais informações, consulte o site www.twas.org .

sábado, 26 de fevereiro de 2011

Cooperação estratégica

Agência FAPESP

Glaucius Oliva e Celso Lafer











O presidente do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Glaucius Oliva, visitou a FAPESP hoje (25/2).
Oliva, que tomou posse do cargo há um mês, foi recebido por Celso Lafer, presidente da FAPESP, Eduardo Moacyr Krieger, vice-presidente, Carlos Henrique de Brito Cruz, diretor científico, Ricardo Renzo Brentani, diretor-presidente do Conselho Técnico-Administrativo, Joaquim José de Camargo Engler, diretor administrativo, Sedi Hirano, conselheiro, e Fernando Menezes, assessor da presidência.
De acordo com Lafer, o encontro representou uma oportunidade para que FAPESP e CNPq pudessem discutir os temas de interesse comum entre as duas instituições.
“Foi um grande prazer receber o professor Oliva e o resultado da reunião foi muito positivo. O CNPq está levando adiante um projeto de reconfiguração estratégica, reavaliando prioridades e para nós foi extremamente útil ter a oportunidade de saber o que está sendo cogitado pelo presidente”, disse.
Lafer afirmou também que o diálogo entre a FAPESP com o CNPq continuará se aprofundando e destacou a proximidade do presidente da agência federal com a Fundação paulista.
Oliva é coordenador do Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) da FAPESP, e coordenador do Instituto Nacional de C&T de Biotecnologia Estrutural e Química Medicinal em Doenças Infecciosas, apoiado pela FAPESP e pelo CNPq.
Segundo Oliva, o objetivo da reunião foi iniciar um diálogo para aproximar ainda mais as instituições. “Queremos investir na convergência das ações entre o CNPq, uma agência federal, e a FAPESP, que é o nosso grande emblema nacional de apoio à ciência e tecnologia no âmbito estadual”, disse à Agência FAPESP.
É fundamental para o avanço da ciência brasileira, segundo Oliva, que as duas instituições façam esforços cooperativos de forma a otimizar a utilização de recursos.
“Estamos em um país que tem recursos limitados e quanto mais pudermos otimizá-los, pela cooperação entre as agências, melhores serão as chances de atingirmos bons resultados”, afirmou.
De acordo com Oliva, há muitas ações de sucesso já realizadas em conjunto entre CNPq e FAPESP, como o Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (Pronex), o Programa de Pesquisa para o Sistema Único de Saúde (PPSUS), o Programa Primeiros Projetos e o programa dos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia. “As parcerias entre a FAPESP e o CNPq têm sido muito produtivas”, reiterou Brito Cruz.

Reconfiguração do CNPq
Durante a reunião, Oliva apresentou os objetivos do Programa de Reconfiguração Estratégica do CNPq, que vem sendo desenvolvido desde o fim de 2010 em parceria com o Centro de Gestão e Estudos Estratégicos (CGEE). “Estamos procurando olhar para o futuro do CNPq nos próximos dez anos e posicionar a instituição no cenário de ciência e tecnologia”, destacou.
Segundo ele, a iniciativa do plano de reconfiguração se justifica pela grande mudança, ocorrida nos últimos anos, no cenário do fomento à ciência e tecnologia no Brasil. Quando foi criado há 60 anos, o CNPq era a única agência existente no país e, segundo ele, até cerca de 20 anos atrás a realidade do financiamento à ciência se resumia à agência federal, à FAPESP e a algumas outras fundações de dimensão menor.
“Hoje, esse cenário mudou. Temos FAPs em 23 estados, temos agências de apoio funcionando em outros ministérios, de forma que é preciso entender qual é o papel do CNPq nesse novo contexto. Estamos estudando que tipo de pesquisas, de projetos e bolsas temos que atender. Isso deverá ser feito de forma mais coerente com as necessidades da pesquisa, levando em conta a atuação das FAPs”, afirmou.
Além disso, segundo Oliva, ao reconsiderar o papel do CNPq no contexto nacional, o projeto também deverá repensar como será feita a avaliação dos projetos apoiados.
“Queremos que a avaliação seja feita de maneira a responder aos grandes desafios atuais da ciência brasileira. Isto é, uma avaliação que possa privilegiar a relevância, o impacto, a proximidade com a fronteira do conhecimento, a inserção na inovação e a ação de multidisciplinaridade”, disse.
De acordo com Oliva, a avaliação, como é feita hoje, não está privilegiando essas questões. “Temos que encontrar caminhos para isso. Esse é o trabalho do Programa de Reconfiguração Estratégica. Para isso, temos olhado principalmente para as agências congêneres em outros lugares do mundo”, disse.

sexta-feira, 25 de fevereiro de 2011

Não atire na adrenal

Dia desses, jantando aqui em casa com Gabriel e Angelina, disse que ia escrever sobre como me meti neste ensandecimento no qual voces tambem se meteram. Foi assim… Em 77, Lula Brigido, Veronica Coelho, Fernando Pinto, Marcia Melo e eu estávamos no segundo ano de medicina, na Universidade Federal de Pernambuco. O chefe da fisiologia era Waldemar Ladosky, um paranaense que tinha estudado com Thales Martins, um fisiologista brasileiro que tinha proposto o conceito de feedback hormonal, mas que nunca recebeu crédito porque publicou em revista nacional de pouca divulgação. Ladosky dava umas aulas muito interessantes, onde falava de experimentos que davam origem ao conhecimento que ia bater nos livros. Isso era totalmente diferente do que escutávamos de nossos outros professores; muito diferente, por exmplo, do decoreba que incentivava nossa professora de farmacologia, a inesquecível Mefenezina (apelido cruel, cruel). Ladosky, muito lido, poliglota, viajado, e furador, nos adotou e começamos a frequentar o departamento. Ele estudava neuroendocrinologia, que era um troço superavançado na época. No fim de 77 Roger Guillemin e Andrew Schally, dois neuroendocrinologistas, ganharam o premio Nobel por caracterizar vários peptídeos produzidos pelo hipotálamo que regulam a atividade da hipófise. Então estavamos trabalhando numa área de ponta do conhecimento. Enchíamos a boca falando daquilo. Ladosky dividiu o grupo em dois e deu um projeto de pras meninas e outro pros galegos. Os galegos levaram a pior. Por duas razões. Primeiro porque de neuroendócrino o projeto não tinha nada. Segundo, porque o modelo experimental dos galegos era… de lascar… Ladosky disse que existia um problema muito interessante que a gente tinha que estudar (atenção pessoal: zero input dos galegos porque os galegos sabiam zero de ziriguidim). O problema era o seguinte: a adrenal produz aldosterona, um hormonio que é muito importante pra retenção de sódio pelo rim. Sem adrenal, baibai brasil… Um animal, contudo, era exceção a regra, e podia ajudar a entender melhor o processo… Segundo Ladosky Thales Martins dizia que para cada problema biológico deus criara um animal… E esse animal, nobres colegas, era o timbu.
Vou declarar de saida que torço pelo Náutico (não aceito gozação de rubronegro), mas que nunca tive muita afeição pelo mascote da querida agremiação, o supramencionado timbu. O bicho e´ sinistro, no sentido clássico do termo (hoje, como me ensinou meu amigo Marcelo Bozza, sinistro é o maximo, vá entender...). Falar em termo, a palavra timbu vem do tupi, mas debuta na língua brasileira segundo seu Houaiss, no século 17, na Bahia, lugar onde tudo (menos o frevo) foi inventado no Brasil. Cientificamente o timbu é conhecido como Didelphis albiventris, por ter o útero bifurcado e o ventre claro. É um masurpial, bien sur. Com bolsa e tudo. Bicho estudado pelos neurofisiologistas interessados desenvolvimento do sistema visual (o sistema visual amadurece enquanto os animais estão na bolsa, o que permite o manuseio, etc - pelo menos nessa Thales tava certo…). Mas, apesar desses estudos, o que se sabe sobre ele ainda não dá pra encher uma catedral, e não apareceu ainda, Gabriel que me corrija, a tal da timbuzomics…Mas tudo tem seu tempo.
Fomos fazer um levantamento bibliográfico para ver o que tinha sido publicado sobre o assunto. Ladosky nos levou pra biblioteca empoeirada e velha da faculdade e nos introduziu a uns volumes amarelados chamados Biological Abstracts pra fazer o tal do levantamento. Meninos, voces acostumados com pubmed, não tem ideia do suor que era um troço desse... Eram uns volumes onde se encontrava os abstracts de todos os papers publicados em biologia naquele ano. Tinha que ler quase de lupa porque a letra era infeliz de pequena. Líamos os abstracts, escrevíamos umas fichas. O calor era insuportável. A poeira, o cheiro de mofo, e a bibliotecária, idem. Achamos umas tres ou quarto coisas publicadas, e pedimos os tais papers, que nem me lembro se recebemos.
E tome discussão…Será que tem um mecanismo alternativo pra retenção de sódio? Será que ele produz aldosterona em outro lugar? E tome mais discussão. Vamos adrenalectomizar o bicho, e estudar como ele se comporta. Vamos ver se ele realmente mantem o sódio depois da adrenalectomia. E vamos ver se existe aldosterona em circulação, vindo de outra fonte. Ordenamos o kit para aldosterona (que ate hoje não chegou) e partimos pra luta. Luta, isso sim, porque o bicho não era pra menos.
Nosso primeiro problema foi a ausencia de uma casuística timbuzal. Eramos amadores. Alguem no departamento já tinha usado, mas não eramos de high-throughput. Como voces devem intuir, não existe Charles River pra timbu. Então, como conseguir o dito cujo? Fala com um, fala com outro e eventualmente se chega a mãe-fonte do funcionalismo, o pau-pra-toda-obra: o bedel.…. Obvio, o bedel tinha um amigo que arranjava. Dito e feito, na manhã seguinte aparece no departamento um individuo cheirando a Pitu (a popular cachaça pernambucana) com um saco nas costas. Ali dentro estava o nosso objeto do desejo, ardilosamente capturado pelo bebum com um pires de cachaça, o que nocauteava a fera e facilitava a captura. Não e’ piada não, timbu adora cachaça, donde a expressao “bebado feito um timbu…”
O bedel, com coragem de mamar em onça, tirou o ressacado do saco, e nós tres, imberbes filhos da ciência, quase desmaiamos ao ver produzidos antes nossos olhos adolescentes uma das criaturas mais ferozes e fedorentas jamais criadas na natureza. O bicho era insuportável. Aquele era o pior tipo de casamento arranjado que poderia existir. Algum professor passante, vendo nosso espanto, sugeriu que anestesiado não ia ser tao ruim… Recuperado do susto o próximo problema foi onde hospedar o nobre colega. Óbvio que tinha que ser no biotério, mas o biotério era pior que o inferno de Dante, era escuro, quente, e fedia insuportavelmente; nenhum de nós tres queria lidar com essas variaveis. Além do mais, o digníssimo timbu alem de reservatório pra leishmaniose, tambem era reservatório de raiva. Se ele nos mordesse teríamos que sacrificá-lo, e remover o cérebro para examinar a presenca os corpúsculos de Negri, inclusões virais nos neuronios. Isso sem falar em tomar a vacina (imunologia até que enfim). Resolvemos rapidinho que nosso dinheiro do cigarro a varejo ia pro bolso do bedel….
Próxima parada: mesa de operação. A adrenal esquerda era bico, mas a direita estava colada na veia cava inferior. Aquilo ali era uma tarefa pra adulto. Fomos conversar com o professor, que telefonou pra seu amigo Marcelo Silveira, chefe da cirurgia experimental. Ele é o de óculos na foto ai de baixo com Fernando (esquerda) e Lula (direita). Conversa vai, conversa vem, e Marcelo topou ajudar.
Detalhe: ele operava no Pedro II, nosso hospital escola, no centro da cidade. A fisiologia estava no Engenho do Meio, na Cidade Universitária, mil anos luz dali. E agora? Bom, agora, transporta-se o nobre colega num onibus, dentro de uma caixa. Imaginem que tipo de receptividade tivemos dos passageiros do transporte coletivo…Na língua portuguesa ainda não tem expressão pro chiado que aquele bicho fazia (o guinchar do dicionário não chega perto) e sui-generis era pouco, muito pouco, pro cheiro que ele exalava… Fizemos um par de viagens (a “trip” demorava uns 45 minutos num calor da bixiga, desses de voce suar pela canela) e Marcelo teve que requebrar muito pra não matar os bichos. Nesse meio tempo Fernando comprou um fusca velho e íamos nós, e o didelfo da vez. Íamos disfarçados de estudantes de medicina e, fora nossa enorme boa vontade, levávamos uma mangueira pra sifonar gasolina do tanque do carro de alguma alma caridosa, uma vez que o tanque do fusca andava perenialmente seco.
Próxima parada: o pós-operatório…. Fizemos alguns estudos de função renal, botamos os bichos numas gaiolas metabólicas, medimos sódio e potássio na urina e no sangue. Os bichos, de fato perdiam bastante sódio, mas depois de alguns dias voltava tudo ao normal… E agora José? O kit não vinha…Os bichos vivinhos da silva…Uma noite nós tres, tomando cachaça e escutando Led Zeppelin, estávamos conversando sobre as possíveis implicações da grande pesquisa que fazíamos, quando Lula perguntou o que diacho tinhamos aprendido depois de tanto suor? E ele mesmo respondeu, na tapa: se esse bicho avançar pra lhe morder, e voce só tiver uma bala, não atire na adrenal…
O projeto timbu acabou por aí, porque o kit não chegou. Nunca publicamos nada porque não tinha o que publicar. Um dia, um desafeto do nosso professor, soprou no nosso ouvido que essa estória do timbu era velha, mas que mais velho ainda era o fato de que esses animais desenvolviam glandulas adrenais ectópicas ao longo da veia cava, e assim sobreviviam…. Depois dessa aventura partimos pra outras, mas isso é assunto pra outro post…
E o que ficou desse primeiro momento? Algumas coisas simples tipo: tem que ler, tem que questionar, tem que suar a camisa (e até tomar gasolina se for o caso), tem que discutir, e, finalmente, tem que rir. De tudo. Da idéia, do experimento, e mais importante, de si mesmo... A ciencia é um negócio pra se levar a sério, mas o mundo já tá cheio de gente que se leva a sério demais…
Nota de rodapé pros etílicos: “A escolha do timbu como mascote ocorreu em 19 de agosto de 1934, durante um jogo Náutico x América, no campo da Jaqueira. No intervalo, em virtude da chuva e da falta de condições no vestiário, o técnico alvirrubro preferiu conversar com os jogadores no centro do gramado. Um dirigente do Náutico levou para os jogadores uma garrafa de conhaque e pediu que eles bebessem um gole para agüentar o frio. Com isso, a torcida adversária gritava “Timbu! Timbu!” para provocar os jogadores alvirrubros, pois o animal aprecia a bebida alcoólica. O Náutico venceu o América por 3 a 1. Quando os jogadores do Náutico saíram de campo, foram perturbar a torcida adversária, gritando “Timbu, 3 a 1. Após este jogo, o timbu foi o mascote escolhido pelo Clube Náutico Capibaribe, que então organizou um bloco criado pelo pessoal do remo em 1934 – o Timbu Coroado – que sai aos domingos de carnaval, da sede alvirrubra, e percorre o bairro dos Aflitos.”
Do blogão do Náutico. http://blogaodonautico.wordpress.com/mascote/

quinta-feira, 24 de fevereiro de 2011

Metabolismo e diferenciação de células T CD8+

Por Miriam Werneck

Estudos recentes têm despertado um grande interesse sobre as vias, mediadores e mecanismos que estão envolvidos nas interações entre metabolismo e o sistema imune, com implicações para o entendimento das alterações imune/inflamatórias nas doenças metabólicas e também na diferenciação de linfócitos.

Um conjunto de trabalhos publicados simultâneamente em 2009 demonstrou que a modulação da via de PI3K/mTOR é fundamental no processo de diferenciação de linfócitos T, tendo papéis ligeiramente diferentes em linfócitos T CD4+ e CD8+ (Minton 2009). Em ambos os subtipos celulares há uma diminuição de fenótipos efetores na ausência de atividade mTOR, mas em células T CD4+ é visto um aumento tanto do desenvolvimento quanto da diferenciação de células T reguladoras (Delgoffe et al. 2009; Liu et al. 2009), ao passo que inibição da atividade mTOR em células T CD8+ favorece o fenótipo de memória (Araki et al. 2009).

Focando em células T CD8+, a discussão estimulada pela descoberta que tratamento com rapamicina, o inibidor de mTOR, de animais infectados por LCMV aumenta a diferenciação de células T de memória CD8+ (Araki et al. 2009), foi substanciada pela observação que células T de memória consomem menos glicose e portanto possuem um metabolismo mais lento que células T efetoras (revisado em Finlay e Cantrell 2011). Ativação de mTOR foi inicialmente descrita como fruto da ativação de PI3K e PDK1, com conseqüente ativação de Akt (PKB), que através da fosforilação e inibição de TSC2 leva ao acúmulo de Rheb-GTP que ativa mTOR (Finlay e Cantrell 2011). No entanto, um artigo ainda no prelo da revista Immunity sugere uma alternativa a até então direta associação do controle de metabolismo e diferenciação T via PI3K/Akt/mTOR (Macintyre et al. 2011). Nesse artigo, o grupo da Dra. Doreen Cantrell demonstra que apesar do estímulo via TCR e receptor de IL-2 levarem a ativação de Akt via PI3K, a atividade desta enzima não é essencial para a absorção de glicose, sobrevivência ou proliferação de linfócitos T CD8+ ativados. De forma clara, o grupo demonstra que a atividade de PDK1, no entanto, é essencial, e quando PDK1 é inativada, células T CD8+ in vitro reduzem absorção de glicose e proliferação celular, sem entrar em apoptose. Era imaginado que a ativação de mTOR via o eixo PI3K/Akt fosse responsável pelo aumento na expressão de genes associados com o metabolismo lipídico observado em células T CD8+ efetoras. No entanto, o artigo demonstra por análise do padrão global de expressão gênica de células T CD8+ ativadas na presença ou ausência da atividade Akt ou PDK1 que é a ativação de PDK1 e não de Akt seguindo o estímulo via TCR e receptores de IL-2 que promove o aumento da expressão de proteínas envolvidas com metabolismo lipídico. Juntos, estes resultados sugerem que a via de sinalização iniciada por PI3K/PDK1 independente de Akt é a que sustenta o processo de diferenciação celular de células efetoras T CD8+. No entanto, a função efetora destas células depende da atividade Akt, uma vez que na ausência desta a expressão de IFN-γ e perforina são severamente comprometidas, somado a uma redução na expressão de algumas moléculas de adesão e receptores para citocinas e quimiocinas (Macintyre et al. 2011).

Mais estudos são necessários para determinar se uma via específica ou a ativação coordenada de diferentes quinases deflagrada por PI3K e PDK1 é responsável pela modulação metabólica em células T CD8+, uma vez que além de Akt, PDK1 regula a atividade de outros membros da família AGC, tais como S6K, RSK, SGK e PKC (Pearce et al. 2010). Uma resposta a essa pergunta também pode levar a sugestões quanto ás diferenças observadas entre linfócitos T CD4+ e CD8+ perante estímulos semelhantes. Ainda, resta testar a capacidade de diferenciação das células T CD8+ na ausência de Akt, e como os autores não descartam a possibilidade de que a atividade mTOR está sendo modulada neste contexto também de forma independente de Akt, ainda resta uma lacuna entre este estudo e o que foi previamente mostrado no contexto de infecção viral. No entanto, e mais interessante, o trabalho de Macintyre e colaboradores enfatiza a fina regulação das vias de sinalização que modulam e integram metabolismo, proliferação celular, sinais de diferenciação e aquisição de funções efetoras no contexto de células T, direcionando nossos olhares para além dos dito “suspeitos de praxe”.

Referências:
Minton K. (2009) T cell responses: Quantity and quality control by mTOR. Nat Rev Immunol 9:534.

Delgoffe GM., Kole TP., Zheng Y., Zarek PE., Matthews KL., Xiao B., Worley PF., Kozma SC. e Powell JD. (2009) The mTOR kinase differentially regulates effector and regulatory T cell lineage commitment. Immunity 30(6):832-44.

Liu G., Burns S., Huang G., Boyd K., Proia RL., Flavell RA. e Chi H. (2009) The receptor S1P1 overrides regulatory T cell-mediated immune suppression through Akt-mTOR. Nat Immunol 10(7):769-77.

Araki K., Turner AP., Shaffer VO., Gangappa S., Keller SA., Bachmann MF., Larsen CP. e Ahmed R. (2009) mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation. Nature 460(7251):108-12.

Finlay D. e Cantrell DA. (2011) Metabolism, migration and memory in cytotoxic T cells. Nat Rev Immunol 11(2):109-17.

Macintyre AN., Finlay D., Preston G., Sinclair LV., Waugh CM., Tamas P., Feijoo C., Okkenhaug K. e Cantrell DA. (2011) Protein Kinase B Controls Transcriptional Programs that Direct Cytotoxic T Cell Fate but Is Dispensable for T Cell Metabolism. Immunity In Press.

Pearce LR., Komander D. e Alessi DR. (2010) The nuts and bolts of AGC protein kinases. Nat Rev Mol Cell Biol 11(1):9-22.


Para os aficionados, leitura adicional:
Powell JD. e Delgoffe GM. (2010) The mammalian target of rapamycin: linking T cell differentiation, function, and metabolism. Immunity 33(3):301-11.

Proteína exterminadora

Estudo realizado por Daniel Diniz de Carvalho, sob orientação do professor Gustavo Amarante-Mendes, revela um mecanismo molecular pelo qual células leucêmicas conseguem evadir ao processo de apoptose. O estudo mostra como o neooncogene característico da Leucemia Mielóide Crônica (LMC), BCR-ABL, gerado por uma translocação dos cromossomos 9 e 22, induz a expressão do antígeno tumoral PRAME. Este antígeno é conhecido por ser capaz de incitar uma resposta imunológica mediada por células CD8 contra tumores, porém, o que os autores encontraram foi um aumento da expressão de PRAME durante a progressão da doença. O fato de células mais imunogênicas estarem sendo selecionadas durante a progressão da leucemia vai contra a teoria da vigilância imunológica contra tumores, onde se esperaria que ocorresse uma ‘seleção’ para células menos imunogênicas e sugere que PRAME possa ter funções oncogênicas. Os autores decidiram investigar esta hipótese e observaram que PRAME é capaz de recrutar a proteína EZH2, uma enzima membro do grupo polycomb capaz de metilar lisina 27 em histonas H3 e induzir silenciamento gênico por meio deste mecanismo epigenético. O que eles observaram foi que PRAME era capaz de recrutar EZH2 para o promotor de TRAIL (sigla em inglês para ligante indutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral). TRAIL é uma proteína capaz de induzir apoptose seletivamente em células tumorais e, portanto, é um importante mecanismo de supressão tumoral. Concluindo, o trabalho demonstrou que BCR-ABL induz a expressão de PRAME, este então recruta EZH2 para o promotor de TRAIL, silenciando e expressão deste último. Esta inibição de TRAIL desarma um importante mecanismo de supressão tumoral, contribuindo em parte para o desenvolvimento da LMC. Por fim, este trabalho abre novas perspectivas para a terapia desta leucemia, uma vez que os autores demonstraram, in vitro, que a inibição desta via deixa as células leucêmicas mais sensíveis a morte induzida pela principal droga usada no tratamento da LMC atualmente, o Imatinib (Glevec). Já que PRAME é expresso em diversos tipos tumorais, uma pergunta interessante que surge é se este mecanismo também ocorre em outros tumores. Esta possibilidade esta atualmente sendo investigada no laboratório do professor Gustavo Amarante-mendes. Para maiores detalhes sobre o estudo acessem os links abaixo:

http://www.agencia.fapesp.br/materia/13418/especiais/proteina-exterminadora.htm

http://www.nature.com/onc/journal/v30/n2/full/onc2010409a.html

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