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quarta-feira, 28 de agosto de 2013

No congresso em Milão, Jorge Kalil assume presidência da IUIS (União Internacional das Sociedades de Imunologia)

Fonte:
http://agencia.fapesp.br/17781


Foto: Cortesia do Prof. João Santana. O presidente recém-empossado, Jorge Kalil, no centro, ladeado pelo presidente anterior, Stefan Kaufmann e o Secretário Geral do Congresso Internacional, Seppo Meri


Agência FAPESP – O diretor do Instituto Butantan, Jorge Kalil, tomou posse ontem (27/08) em Milão, na Itália, da presidência da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS, na sigla em inglês), que congrega as sociedades dessa especialidade de cerca de 70 países.
Kalil já era vice-presidente da entidade desde 2010 e substitui Stefan H.E. Kaufmann, do Max-Planck Institute da Alemanha. É a primeira vez que um cientista de um país em desenvolvimento preside o órgão. 
De acordo com Kalil, que também coordena o Instituto de Investigação em Imunologia, um dos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCT) apoiados pela FAPESP e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) em São Paulo, o Brasil deve ganhar visibilidade na área de imunologia com sua gestão.
“Nós aumentaremos as oportunidades de intercâmbio entre profissionais brasileiros com grandes institutos do mundo, possibilitando que nossas pesquisas sejam cada vez mais competitivas”, afirmou.
“Esta ciência [a imunologia] estuda as defesas do organismo contra agressões do meio ambiente e é fundamental na compreensão da resposta anti-infecciosa, contra o câncer, na tolerância ao transplante de órgãos, nas alergias e nas doenças autoimunes, como diabetes e reumatismos”, disse Kalil.
“Esses estudos levam ao desenvolvimento de vacinas que tanto contribuem para a saúde infantil e cada vez mais evitam também doenças da vida adulta, além de produzir vários tipos de medicamentos biológicos, como anticorpos monoclonais, a maior conquista atual contra o câncer”, disse.
O novo presidente da IUIS também tem como proposta levar os avanços da imunologia a locais de baixa renda e de difícil acesso a informação e pretende trabalhar para influenciar as decisões de grandes instituições mundiais que trabalham em áreas afins.
Membro da Academia Brasileira de Ciências (ABC) e Grand Cruz da Ordem do Mérito Científico, Kalil é professor titular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). Com grande produção científica, estuda imunologia de transplantes e de doenças autoimunes e participa do desenvolvimento de vacinas contra a Aids e a febre reumática.
Mais informações: www.butantan.gov.br 
http://www.iuisonline.org/iuis/index.php/home.html

terça-feira, 27 de agosto de 2013

A proteína BLyS e o tratamento do lúpus

Créditos Google


            A proteína BLyS é um membro da família do TNF. Recentemente, foi lançado no Brasil um novo tratamento para o lúpus eritematoso sistêmico (LES). Trata-se de anticorpo monoclonal (IgG1Y) que se liga e inibe a forma solúvel da proteína BLyS. Representa mais um avanço no tratamento de doenças autoimunes.
            Originalmente, a proteína BLyS foi denominada “neutrokine alpha”, mas devido à sua ação agonista para o linfócito B foi chamada BLyS (“B lymphocyte stimulator”). Os modelos experimentais demonstraram que a ausência de BLyS induz marcada redução de células B maduras e, por conseqüência, dos níveis séricos de IgM, IgG e IgA. Em contraste, a superexpressão de BLyS em animais transgênicos resulta em incremento substancial de imunoglobulinas.
            Em pacientes com LES foi descrito há mais de dez anos um aumento em níveis séricos de BLyS. Sabidamente, o LES é um modelo de doença autoimune causada por deposição de imunocomplexos e ativação do sistema complemento. Assim, uma potencial intervenção terapeutica foi vislumbrada com a inibição da ativação de linfócitos B por anticorpos monoclonais anti-BLyS. Em março de 2011 o FDA aprovou o belimumabe para tratamento do LES ativo com anticorpos positivos.  
            Os novos tratamentos para doenças autoimunes tem se pautado na modulação específica do sistema imunológico. As repercussões, além de melhorar os parâmetros inflamatórios e reduzir complicações das doenças, também podem ser negativas. Isto ficou bem evidente com o aumento potencial de reativação de infecções latentes em pacientes que usam anti-TNF. Contudo, as novas terapias com imunobiológicos representam importante ferramentas como alternativa ao uso de imunossupressores convencionais e é grande contribuição proporcionado pela imunologia.

Referências:
1. Belimumab: a technological advance for systemic lupus erythematosus patients? Report of a systematic review and meta-analysis.
Ngianga-Bakwin Kandala,1,2 Martin Connock,1 Amy Grove,1 Paul Sutcliffe,1 Syed Mohiuddin,3 Louise Hartley,1 Rachel Court,1 Ewen Cummins,4 Caroline Gordon,5 Aileen Clarke1
BMJ Open 2013;3:e002852. doi:10.1136/bmjopen-2013-002852

2.  Biologic therapy for autoimmune diseases: an update
Ziv Rosman1, Yehuda Shoenfeld2,3 and Gisele Zandman-Goddard1,3*
BMC Medicine 2013, 11:88

Post do Professor Max Victor Carioca Freitas
Prof Adjunto Imunologia
FAMED - UFC

domingo, 25 de agosto de 2013

JOURNAL CLUB - IBA: MUTAÇÕES EM GATA2 ESTÃO RELACIONADAS COM O DESENVOLVIMENTO DE IMUNODEFICIÊNCIAS CARACTERIZADAS POR DIMINUIÇÃO DE CÉLULAS NK



Na busca por bases etiopatogênicas de imunodeficência primária, um longo caminho pode ser percorrido, partindo do diagnóstico clinico até sua associação com alterações moleculares e suas consequências.
Em 1989 um caso desafiou a comunidade médico-científica. Tratou-se de uma adolescente que desenvolvia infecções repetidas por citomegalovírus (CMV) e herpes vírus e esse quadro estava relacionado à perda de células NK periféricas, bem como de sua atividade citotóxica. Mais de duas décadas depois (2010), o grupo liderado pelo pesquisador Steven Holland caracterizou uma nova imunodeficiência primária herdada de maneira autossômica dominante ou esporádica, chamada MonoMAC, cujas principais características envolvem a monocitopenia, infecções recorrentes pelo Complexo do Mycobacterium avium, leucemias, infecções fúngicas, virais e outras citopenias, como redução no número de células B e NK. No ano seguinte (2011), esse mesmo grupo associou a síndrome MonoMAC a mutações no gene do GATA2, um fator de transcrição importante durante a hematopoiese.  Essa família de fatores transcricionais  compartilha em sua estrutura proteica duas regiões que apresentam inserção do íon Zn2+, denominadas zinc fingers, que são responsáveis pela estabilidade da proteína e por suas interações com o DNA. O fator GATA-2, assim como a maioria dos fatores de transcrição envolvidos com a hematopoiese, é extremamente suscetível a mutações. No caso das mutações observadas no gene do GATA2 em pacientes com MonoMAC, essas alterações se desenvolvem exatamente na região gênica responsável pela transcrição da estrutura de zinc finger da proteína, o que altera sua produção ou função.
Na tentativa de entender a redução de células NK encontrada na adolescente descrita no trabalho de 1989, e sabendo que ela era portadora da síndrome MonoMAC, associada a mutações no gene do GATA2, um trabalho publicado na Blood em 2013, também pelo grupo de Steven Holand, levanta a seguinte questão: estariam as mutações no gene do GATA2 diretamente relacionadas com a redução de células NK em pacientes com MonoMAC?
O trabalho intitulado “Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specif loss of the CD56bright subset” avaliou 8 pacientes diagnosticados com MonoMAC. Inicialmente foi observado que esses pacientes apresentavam uma população reduzida de células NK, constituída apenas pelo subtipo CD56dim, com ausência do subtipo CD56bright. As células NK maduras podem ser divididas em duas populações quanto à expressão da molécula CD56: aquelas que apresentam alta expressão, denominadas CD56bright, que exibem intensa atividade imunoreguladora com alta produção de citocinas, e aquelas com baixa expressão, denominadas CD56dim, caracterizadas pelo predomínio da atividade citototóxica em relação a produção de citocinas. O desenvolvimento desses dois subtipos celulares ainda é controverso, uma vez que o subtipo CD56dim pode ser derivado do CD56bright, ou ainda pode apresentar desenvolvimento independente. O trabalho demonstrou também que as mutações no gene do GATA2 foram capazes de alterar além do número das células NK, a sua função, já que as células obtidas de pacientes com MonoMAC apresentaram redução da atividade citotóxica e de ADCC quando em contato com seus alvos. No entanto, os pacientes com mutações em GATA2 não apresentaram alteração na expressão de marcadores de maturação ou ativação da célula NK. Com os dados obtidos até o momento concluiu-se que a mutação no gene do GATA2 foi capaz de alterar o numero e a função das células NK. Sendo assim, a próxima questão do trabalho foi identificar se essas células apresentam a proteína GATA-2, já que sua expressão mais clássica ocorre em células precursoras e não em células maduras. Observou-se que as células NK maduras são capazes de expressar esse fator de transcrição, sendo que a subpopulação CD56bright apresentou níveis proteicos 15 vezes maiores do que a subpopulação CD56dim.
Também foi observado que o GATA-2 é um fator intrínseco requerido para maturação, geração ou sobrevida das células NK, sobretudo do subtipo CD56bright, já que quando as células precursoras obtidas dos pacientes foram submetidas a estímulos in vtiro para diferenciação em células NK, demonstraram-se incapazes de desenvolver a população CD56bright , apresentando também redução no número total de células diferenciadas na cultura. Por fim, o autor também explora a adiministração de IFN-α como uma possibilidade de tratamento para os pacientes com MonoMAC, visto que dois pacientes tratados cronicamente com esta citocina apresentaram aumento do número e/ou da função citotóxica das células NK. 



Referências: 


Mace et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56bright subset. BLOOD. v.121, n.14, p.2669-77, 2013.


Biron et al. Severe Herpesvirus Infections in an Adolescent without Natural Killer Cells. N. Engl J Med. v.320, p.1731- 35, 1989.

Vinh et al. Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood. v.115, p.1519-29, 2010.

Hsu et al. Mutations in GATA2 are associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood. v.118, p.2653-55, 2011

Post de: Gisele Aparecida Locachevic e Paulo Henrique Melo



sexta-feira, 23 de agosto de 2013

Challenges and Solutions


Aos meus colegas queridos que devem estar em Milan neste momento, me desculpem. Eu estou em Hanover falando de tumores, depois de passer em Sheffield no congresso da CSSI falando de mais tumores. Apesar do meu amor sincero pela imunologia, quero aproveitar o meu dia aqui hoje para plugar e apresentar a todos o congresso que estamos organizando para o fim de Abril de 2014 no Club Med de Angra dos Reis, identificando os desafios e propondo soluções para pesquisa e tratamento em câncer.
 
Nesse congresso buscaremos reunir pesquisadores daqui e de fora para uma avaliação intima e sincera dos nossos problemas, buscando resolução atraves de exemplos de sucesso. Como traduzir para a clinica o que vc encontrou no laboratório. Como o pesquisador clínico pode se beneficiar da integração com a pesquisa básica, e vice-versa. Como podemos sensibilizar os orgaos reguladores para nossas dificuldades de importação e análises por comitês de ética. Como podemos obter mais verba, e fazer com que os avanços que obtemos chegarem mais rápido para o paciente. Da pra fazer isso no Brasil? Acho que todos queremos tentar.
 
Quero convidar voces para o congresso, o website tá quase pronto. Dêem uma olhada na lista de pesquisadores confirmados – por enquanto, os de fora. Em breve postarei os do Brasil também, estamos fechando a lista e o programa. Mas promete! Espero ver muitos de vc lá em abril do ano que vem.

quinta-feira, 22 de agosto de 2013

Entrevista de Manoel Barral-Netto ao jornal A Tarde, Salvador -Bahia.







Embora a manchete da entrevista tenha sido "Fiocruz vai testar vacina contra dengue"Barral discorreu sobre temas importantes relacionados à ciência e diretrizes da Fiocruz-Bahia. Vale a pena conferir!



Nos próximos meses, será iniciado um estudo de dengue envolvendo ensaio de vacina na Fiocruz-Bahia, informa o novo diretor da entidade, o médico e pesquisador Manoel Barral Netto. Em entrevista ao A TARDE, ele anuncia os planos de sua gestão, entre os quais a informatização da geração de biodados para o SUS e a parceria com o Parque Tecnológico da Bahia.

A TARDE - Uma das funções da Fiocruz é  produzir conhecimento científico para o SUS. Como isso se dá?
Manoel Barral Netto - Isso é feito em vários níveis. Em pesquisas de novas terapias e diagnósticos visando as doenças que são de importância para o País. A ênfase se dá naquelas que não são cobertas pela iniciativa privada  e atingem as camadas menos favorecidas.  As doenças que são internacionalmente negligenciadas são as doenças da pobreza.

AT - Como se dará a mudança do  perfil epidemiológico no Brasil?
MBN - Como instituição, temos que estimular a realização de novas pesquisas em torno dessas doenças, que estarão aí em pouco tempo. A exemplo das doenças crônico-degenerativas (diabetes, hipertensão, Alzheimer, etc.), bastante comuns entre idosos, principalmente aquelas não cobertas pela iniciativa privada, sendo obrigação do governo cuidá-las.
AT - Em termos de investimentos em pesquisa, como a Fiocruz Bahia se situa em relação à suas congêneres de outros estados?
MBN - A Bahia é dos centros regionais que historicamente funciona há mais tempo e um dos mais consolidados em relação às demais unidades da Fiocruz. Nossa   preocupação é ela permanecer boa no que faz e começar a se preparar para o futuro. Temos  vários indicadores de produção científica muito bons. Tanto  nacionais quanto internacionais. O  nosso foco é voltado para produção de conhecimento e doenças infectoparasitárias. Mas já  aparecem com destaque pesquisas com células-tronco e epidemiologia.
AT - Quais os desafios e prioridades nessas pesquisas?
MBN - As doenças cardiovasculares,  as  neurodegenerativas, como Alzheimer,  tornam-se mais importantes a partir do instante em que mais gente envelhece no Brasil.  Contudo, não devemos pensar a pesquisa só pelo aspecto da doença, mas  nos mecanismos que envolvem essas doenças. Temos um boa  estrutura de avaliação do sistema imune. Além deste aspecto,  é fundamental o estudo do processo inflamatório.  Cada vez mais está claro que a inflamação está envolvida nas doenças degenerativas. A inflamação é um mecanismo essencial para o homem.  Doenças não  relacionadas à inflamação, como, por exemplo, a arteriosclerose, hoje estão vinculadas a ela, já que a  gordura é um elemento que estimula a inflamação. Hoje este processo diz respeito à cardiologia,   neurologia, reumatologia. Por isso dizemos que é importante a gente estimular a mudança do perfil da pesquisa científica.
AT - A urgência surge com o envelhecimento da população?
MBN - No Brasil de 80 anos atrás nossa expectativa de vida era muito menor do que hoje. A inflamação era naquela época um mecanismo mais protetor do que destrutivo, pois as pessoas morriam cedo. Hoje tem muito mais gente envelhecendo. Essa mudança de perfil da população explica por que  hoje vemos a inflamação mais como dano do que como proteção.  O importante é saber  não como se destrói a inflamação mas como manter o controle sobre ela.
AT - Que outros aspectos devem ser destacados?
MBN -Devemos ainda ficar atentos para outros aspectos que permitem interpretar a doença. Um deles na área  biológica é a produção física de dados.  Cada vez mais essas técnicas permitem  gerar um impressionante volume de informações.  Em poucos anos cada indivíduo vai ter seu genoma inteiramente disponível.  Isto vai permitir a produção de medicamentos personalizados.  Por outro lado, além de dados biológicos, temos  os dados relacionados ao ambiente em grande quantidade e precisos. O desafio é o tratar esses dados de forma inteligente, transformando-os em algo útil. Essa tarefa cabe à biologia computacional, subdivisão da informática médica e da estatística.
AT - Há pessoas já formadas para gerir  dados na área de biologia computacional?
MBN - Temos aqui na Fiocruz aberto vagas em concurso para selecionar pessoal capacitado. Falta gente no mundo inteiro e aqui no Brasil também. É uma área muito nova, e as técnicas de geração de dados progrediram mais rápido.
AT - A parceria com o Parque Tecnológico visa reforçar a informática médica?
MBN - Dentro do campo da  informática médica, temos o desenvolvimento de aplicativos  que ajudem no controle das doenças e no trabalho do Programa de Saúde da Família.  Esse é um dos nossos objetivo na parceria com o Parque Tecnológico. A ideia é criar um núcleo  para gerir o aplicativo nesta área de controle da saúde. Vamos atuar como fomentador.
AT - A Fiocruz pretende migrar também as plataformas tecnológicas para o Parque...
MBN - Essas plataformas tecnológicas atendem a todos os nossos  laboratórios, seja microscopia eletrônica,  seja de seccionamento de amostras de material genético. Migraremos algumas dessas plataformas para o Parque Tecnológico  para interagir com outras instituições governamentais e  também com empresas. Será possível, por exemplo,  uma empresa realizar um sequenciamento sem  precisar fazer investimento na compra desses equipamentos. A ideia é operar essas plataformas lá, e o Estado dará um contrapartida. Há uma das plataformas que não temos aqui,  e o Estado se  comprometeu em adquirir. A nossa plataforma de sequenciamento já está mais ou menos em seu limite. A meta é ter uma outra máquina, mais avançada, para que possamos expandir. Então, na verdade, é uma parceria e não apenas uma mudança.
AT - A transferência já está em processo?
MBN - Temos um documento sendo analisado com uma sinalização muito positiva do secretário [de Ciência e Tecnologia ] Paulo Câmara e da presidência nacional da Fiocruz. Espero que nos próximos meses tenhamos lá a área da TI e até o final do ano estejamos com algumas plataformas lá. São máquinas bastante sofisticadas, algumas delas teremos que contratar uma empresa para serem transportadas.
AT - Como o senhor vê o novo Código de Ciência e Tecnologia que está sendo debatido no Congresso Nacional?
MBN - O projeto em discussão traz avanços, sim. O país necessita de uma legislação da área de tecnologia mais apropriada diante das dificuldades que temos. A atividade de pesquisa não permite elaborar planejamentos tão rígidos para que se saiba o quanto vai se gastar até o final. Há projetos e planos, mas, na verdade, não se sabe aonde vai chegar, pois, se soubéssemos, não era necessário fazer a pesquisa.  Não queremos  flexibilidade para fugir dos controles. Os controles é que têm que ser apropriados para o tipo de atividade que  desenvolvemos. Hoje, ao fazermos um projeto,  temos que planejar até o nível de gasto de um reagente. Só que após um período  pode ser necessário fazer alterações. Por isso  gastamos muito tempo escrevendo justificativas. Isso retarda o processo. A atividade de pesquisa envolve  competitividade internacional, e os países que têm legislação mais ágeis conseguem mais velocidade na produção de resultados do que nós, presos na burocracia.
AT - Como se encontra a pesquisa na Bahia?
MBN - A Bahia é hoje o estado do Nordeste que tem o maior número de doutores atuantes em pesquisa e o estado com o maior número de produção científica internacionalmente indexada.  No entanto, a Bahia tem um problema sério no setor  educacional.  Se analisarmos  o programa Ciência sem Fronteira, veremos que o estado  tem aproveitado muito pouco o programa. É impressionante. Ficamos atrás do Ceará, Pernambuco, como também do Paraíba e do Rio Grande do Norte. Então é muito ruim o nosso desempenho. Falo nisso, pois  significa que, para melhorarmos a competitividade do estado, temos que ter gente fazendo ciência. E isso se complica caso não se tenha tido uma educação qualitativa.  Se não melhorarmos o nosso desempenho, isso vai comprometer o futuro da ciência na Bahia.
AT - Quais as pesquisas feitas  em doenças  como  a dengue?

MBN - Está planejado para se iniciar nos próximos meses um grande estudo de dengue envolvendo um ensaio de vacina.  A gente tem que descobrir o que protege para depois ter uma vacina de fato eficiente. Também o diagnóstico rápido da leishmaniose, uma doença que ainda  não conseguimos  eliminar ,  é muito importante. Trata-se de uma doença aguda, de evolução muito rápida, e há várias pesquisas aplicadas tanto no diagnóstico quanto em vacinas. O Brasil é um dos países que mais têm a doença, e o Nordeste é onde é mais prevalente, inclusive na Bahia. Esta  pesquisa da vacina é bastante importante, pois seguimos  uma abordagem diversificada: a saliva do mosquito transmissor  ajuda a transmitir a leishmaniose. Caso o protozoário causador seja injetado sem a saliva do mosquito tem muito menos a capacidade de sobrevivência.  De tal maneira que, se  neutralizarmos os efeitos da saliva, então poderemos potencializar a vacina.




terça-feira, 20 de agosto de 2013

“A omnipotência de avaliar: um prazer que vem dos infernos e que não podemos olhar de frente...”


O tema da avaliação científica tem aparecido com frequencia nas discussões científicas no país, Aqui no SBlogI apareceu umas quantas vezes, vejam no rodapé os itens relacionados ao tema sem constituir uma tentativa exaustiva de  busca.

Para não desviar a atenção:
Participarei de um debate no Instituto Oswaldo Cruz sobre avaliação em ciência e gostaria de levar, além dos tópicos citados, as contribuições da comunidade da SBI.

O que acham que devemos salientar e/ou dar prioridade na avaliação científica?

Agradeço as sugestões.



  • O sistema de contratação e avaliação de professores e pesquisadores. Marcelo Bozza em 22 de maio de 2010 (aqui);
  • Numerologia científica - avaliação fetichista, BN em 3 de agosto de 2011 (aqui);
  • Novos critérios de julgamento para solicitações de bolsas de produtividade em pesquisa (PQ) do Comitê de Assessoramento da Imunologia no CNPq (CA-IM) por Tiago Mineo em 11 de agosto de 2012 (aqui).
  • É possível prever qual será o seu desempenho em ciência nos próximos anos? BN em 2 de outubro de 2012 (aqui);
  • Estamos dando o devido valor à qualidade na pesquisa brasileira? por Dario Zamboni em 11 de março 2013 (aqui);
  • Assine a DORA e ajude a resgatar o brilho da ciência. Cristina Caldas em 17 de maio de 2013 (aqui);
  • Deberia criarse um sistema para avaliar o desempenho dos referees? por Fredy RS Gutierrez em 26 de julho de 2013 (aqui);
  • Quem se importa com o Índice de Impacto? João Monteiro em 31 de julho de 2013 (aqui);

O título do post é uma citação de Patrice Ranjard, 1984, 93-94 in Philippe Perrenoud, 1992, 169-170 e lido no elegante post de Helena Damião no De Rerum Natura em referência à avaliação escolar.

segunda-feira, 19 de agosto de 2013

Clivagem de fibrinogênio por proteinases induz resposta alérgica via TLR-4




     Modelo proposto de patogênese da doença respiratória alérgica. Fonte: Millien et al., 2013. Science.


Proteinases encontradas em fungos e outros alérgenos induzem inflamação alérgica. Sabe-se ainda que além das proteinases, receptores Toll, como TLR4, são essenciais para indução de inflamação alérgica e doenças como asma. O mecanismo pelo qual isso ocorre não estava ainda muito claro. Pesquisadores do Baylor College of Medicine em Houston, liderados pelo Dr. David. B. Corry, publicaram na semana passada na revista Science um estudo que contribui para elucidação desse mecanismo.

O estudo realizado em camundongos mostrou que a indução de inflamação alérgica requer clivagem, dependente de proteinase, do fator de coagulação fibrinogênio e a geração de um ligante que ativa TLR4 nas células epiteliais e macrófagos das vias aéreas. Essa interação ativa o sistema imune inato e recruta células para as vias aéreas, o que induz resposta alérgica e imunidade anti-fúngica. Os autores do estudo concluem que a inflamação alérgica de vias aéreas representa uma estratégia de defesa anti-fúngica que é desencadeada pela clivagem do fibrinogênio e ativação de TLR4. Esses achados esclarecem as bases moleculares da doença alérgica e possibilitam o uso de novas estratégias terapêuticas.

No estudo, os pesquisadores propõem ainda um modelo de patogênese da doença respiratória alérgica (ver figura). O pulmão saudável rotineiramente apresenta baixo grau de atividade de proteinases pela inalação de fungos, pólens e outras fontes de proteinases. A exposição aumentada a proteinases, induzida por infecções micóticas das vias aéreas (ASMI) causa dano pulmonar e aumento da permeabilidade de células epiteliais e endoteliais vasculares, promovendo a liberação de fibrinogênio no lúmen e interstício das vias aéreas. Células epiteliais locais também podem secretar fibrinogênio diretamente. Proteinases exógenas e endógenas como trombina, promovem a clivagem do fibrinogênio e a geração de coágulos de fibrina e de produtos de clivagem do fibrinogênio (FCP) que funcionam como ligantes alternativos de TLR4, desencadeando a ativação de diversas células imune inatas, incluindo células epiteliais e macrófagos.

A imunidade anti-fúngica aumentada induzida pelas células inatas ativadas por FCP no pulmão ativado promove a resolução da ASMI, e simultaneamente a resposta aumentada a citocinas secretadas por células Th2, como por exemplo, IL-13 pelo aumento da expressão do receptor de IL-13. Simultaneamente, por meio de um mecanismo TLR4 independente, proteinases das vias aéreas respiratórias iniciam a diferenciação de células Th2, que também promovem imunidade anti-fúngica. A atividade aumentada de proteinases pela ASMI ou pela maior exposição a proteinases leva a doenças alérgicas de vias respiratórias como a asma em que respostas imunes dependentes e independentes de FCP contribuem igualmente.

Referência

Millien VO, Lu W, Shaw J, Yuan X, Mak G, Roberts L, Song LZ, J. Knight M, Creighton CJ, Luong A, Kheradmand F,* Corry DB. Cleavage of Fibrinogen by Proteinases Elicits Allergic Responses Through Toll-Like Receptor 4. Science 16 August 2013: 341 (6147), 694.

domingo, 18 de agosto de 2013

Journal Club IBA: A saga da TH17


Em 2005, na mesma edição da Nature Imunnology, Heon Park e Laurie Harrington publicaram trabalhos separados que dariam início a Saga da TH17. De lá pra cá muitas descobertas foram feitas em relação aos fatores polarizantes, regulador master, citocinas produzidas e papel desempenhado por essas células. As evidências fortaleceram o conhecimento e as células TH17 'ganharam adeptos.
Baseado nas observações de que (1): o TGF-beta atua na diferenciação de células TH17 e Tregs; (2) essa citocina está presente no timo durante a diferenciação de células Treg naturais; e (3): existem células que, enquanto timócitos, já adquirem a capacidade de produzir IL-17 e saem pra periferia como células efetoras, como é o caso dos linfócitos T gamma-delta e iNKTs, surge a questão: Será que linfócitos T CD4+ também não teriam a capacidade de produzirem IL-17 desde seu desenvolvimento no timo, em outras palavras, será que existem células TH17 naturais (nTH17)? Essa questão abriu caminho para a segunda etapa da saga, iniciada em 2009 e continuada em 2011. Benjamim Marks e colaboradores mostraram num trabalho elegantérrimo, diga-se por passagem, que existem células CD4+IL-17+RORgammat+IL-23R+IL-22+CCR6+ICOS+CD44+, cujo desenvolvimento acontece  no timo de maneira dependente de IL-6 e TGF-beta. Posteriormente, Jiyeon Kim e colaboradores mostraram que essas células possuem TCR pouco variável (predominantemente Vbeta3) e que sua diferenciação depende de MHC-II expresso  na superfície de células mTCEs e cTECs.
A partir daí surgiu mais uma questão: Qual(is) seria(m) a(s) via(s) de sinalização(ões) que levaria(m) o desenvolvimento de células nTH17? Outro trabalho de Jiyeon Kim e colaboradores (2013), vem pra completar a trilogia. Eles mostraram que células TH17 induzidas (iTH17) e nTH17 usam vias de sinalização diferentes para sua diferenciação (Fig. 1). As nTH17 possuem fosforilação constitutiva da Akt na serina 473 via sinalização mTORC2, ativada durante o processo de desenvolvimento. Uma vez ativada, Akt fosforila as proteínas Foxo 1 e Foxo3, mecanismo necessário para permitir o desenvolvimento de nTh17 e a inibição da diferenciação de Treg. Por outro lado, as células iTh17 precisam da ativação de mTORC1, via ativação da Akt2. Essa ativação de mTORC1 vai ser importante para a expressão do fator induzível de hipoxia, HIF-1alpha, o qual será necessário para ativar a expressão de Rorgamma-t e Il17. Em resumo, o artigo de Kim et al., 2013 vem mostrar que as populações nTh17 e iTh17 ativam vias de sinalização distintas durante seu processo de desenvolvimento, sendo que as células nTh17 usam a via de ativação mTORC2-Akt-Foxo, entanto que as iTh17 ativam a via de sinalização Akt2-mTORC1-HIF-1alpha.
Bem, esse é o apurado de 8 anos de pesquisa, mas com certeza a saga continua...


Figura 1: Vias de sinalização induzidas na diferenciação de células TH17 induzidas e naturais.

Post de Manuela Sales e Annie Piñeiros (FMRP-IBA).


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