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BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA
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terça-feira, 29 de setembro de 2015

Highlights do Congresso Europeu e a Contribuição de Viena para a Imunologia

            Servus! (Saudação austríaca que significa: “olá”).

O Congresso começou com as tradicionais atividades pré-congresso: ABIRISK, um simpósio sobre anticorpos monoclonais e outro sobre doença inflamatória intestinal. Ao abrir o programa, não imaginava que encontraria muitos brasileiros, apenas os outros 4 que assim como eu tinham recebido grants da ECI-AAI (American Association of Immunologists, dos EUA) ou da IUIS (International Union of Immunological Societies) para participação no congresso.

Qual foi minha surpresa ao constatar que houve 102 resumos enviados pelos brasileiros, atrás apenas dos EUA, que submeteram 105 trabalhos. Fiquei imaginando que talvez seja reflexo do programa Ciência Sem Fronteiras, pois há muitos brasileiros na Europa durante os seus estágios sanduíche e a proximidade a Viena (em relação ao Brasil) facilita o acesso ao evento. Entretanto, essa quantidade de trabalhos submetidos ainda não se reflete em qualidade atestada por premiações ou apresentações orais. Não tenho dados mas arrisco a dizer que exceto pelos palestrantes Jorge Kalil e Fernando Cunha, houve apenas uma indicação a prêmio, como o pôster do brasileiro pós-doutorando José Antônio Albuquerque, orientado do Prof. Condino Neto, da USP, sem nenhuma outra apresentação oral de estudantes (quem esteve por lá e tem mais informação a contribuir nesse aspecto, por favor, se manifeste, pois não conheço todos os brasileiros. Agradecemos sua contribuição).
Ainda no início, fomos presenteados com uma exibição (Emerging Immunology Vienna's Contribution) em comemoração aos 40 anos da EFIS (European Federation of Immunological Societies) em conjunto com várias instituições de pesquisa e saúde de Viena, como a Universidade Médica de Viena, o Grupo de Pesquisa em Imunologia, o Ce-M-M (Research Center for Molecular Medicine da Academia Austríaca de Ciências) e a Sociedade Austríaca para Alergologia e Imunologia (ÖGAI). Viena, como todos devem saber, possui a melhor qualidade de vida do mundo, por 6 anos seguidos. E as instituições de pesquisa e saúde presentes, além de programas políticos de educação e cultura, entre outros fatores, com certeza contribuem para mantê-la no topo do ranking da consultoria de recursos humanos Mercer.
 
Houve várias palestras interessantes, inovadoras e originais, mas pra não me estender vou descrever um pouco da palestra na cerimônia de abertura e em seguida, focar na Exhibition “Emergin Immunology – Vienna’s Contribution”.
O Dr Klaus Rajewski, um dos fundadores da Sociedade Alemã de Imunologia, pesquisador do Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, de Berlin, na Alemanha, foi escolhido como Keynote Speaker da palestra de abertura “Receptor de Linfócitos B e seu papel no desenvolvimento, memória, homeostase e malignidades de linfócitos B”. Seu grupo explora mecanismos de desenvolvimento normal e maligno no sistema imune. Dentre várias informações novas, como a identificação de sinais que medeiam a diferenciação e sobrevivência de linfócitos B, a modelagem de linfomas B humanos em camundongos e análise do controle por microRNA no sistema hematopoiético, além de relatar um pouco sobre anticorpos monoclonais, citou as contribuições dos imunologistas brasileiros Michel Nussenzweig e Gabriel Victora (compensando então o nosso aparente baixo impacto em termos de trabalhos relevantes internacionalmente), principalmente a publicação no Annual Reviews Immunology (2012). Falou também sobre o imunologista austríaco Karl Landsteiner, que descobriu e descreveu o sistema ABO, revisitando o artigo deste último publicado em 1933, “Die Spezifität der Sorologische Reaktionen” (A Especifidade das Reações Sorológicas), trabalho que também esteve exposto na Exibição organizada no Hall de entrada do evento.

Em seguida, ele mostrou a geração de anticorpos e linfócitos B in vivo, por seu então aluno Michael Neuberger, que descobriu, além disso, o gene RAG1/2 e seu papel na mutação somática e consequente troca de isotipos de imunoglobulinas. Outro orientado de Rajewski, Michael Reth, descobriu o BCR e o descreveu como determinante da sinalização de linfócitos B maduros, mostrando que linfócitos B deficientes de BCR morrem. Em trabalhos mais recentes, usando mutagênese condicionada em camundongos, seu grupo demonstrou o papel da sinalização via PI3K que resgata da morte celular os linfócitos B sem BCR. Para modelar a linfomagênese, eles usaram mutações de perda-de-função ou que ativam sinalização em genes supressores de tumores e oncogenes suspeitos de ter um papel patogênico em humanos. Eles estabeleceram um modelo murinho de linfoma Burkitt esporádico através da desregulação da expressão de c-myc e da atividade de PI3K específicos de linfócitos B dos centros germinativos. Desses dados apresentados, concluiu-se que a sobrevivência do linfócito B maduro é dependente de BCR e que a expressão do BCR é necessária para a proliferação do linfócito B em resposta a mitógenos. Outro dado interessante é que parece haver outras vias de sinalização dependentes de BCR, como a fosforilação da via Akt mediada por CpG, que por sua vez, atua via TLR7.
Assim, o palestrante concluiu sua palestra mostrando que o BCR controla a sobrevivência, o tamanho e a resposta proliferativa via PI3K, sugerindo um modelo de integração de sinais entre as vias TLR e BCR, ou seja, entre as imunidades inata e adaptativa no controle da resposta imune de linfócitos B.
  As 3 palestras de abertura foram intercaladas com concertos da Orquestra Filarmônica de Viena que tocou, entre uma apresentação e outra, obras de compositores clássicos que nasceram ou moraram na Áustria: Beethoven, Mozart, Liszt e Strauss.
A seguir, um pouco da História da Imunologia em Viena:
“Após o fim da I Guerra Mundial, houve um declínio estável na pesquisa imunológica na Áustria, que chegou a zero com a anexação (“Anschluss) à Alemanha de Hitler, quando todos os cientistas judeus foram expulsos de suas posições ou mesmo do país. Após o fim da II Guerra e a restauração da independência da Áustria, passaram-se 2 décadas até que as primeiras tentativas de restabelecer a imunologia na Áustria fossem feitas.
(...) Em meados dos anos 50, vários jovens cientistas austríacos iam ao exterior para receber treinamento em laboratórios de imunologia famosos internacionalmente, com cientistas renomados, como o posterior prêmio Nobel Baruj Benacerraf na Universidade de Nova Iorque, e depois Harvard, Boston, MA, Ira Green e Ethan Shevach no NIH, Bethesda, MD, R. Coombs em Cambridge, UK, muitos outros.
Durante as últimas décadas, vários grupos/institutos de pesquisa e empresas com forte foco em imunologia reconhecidos internacionalmente se estabeleceram ao redor de Viena. Em 1971, foi fundada a ÖGAI sob a liderança de Carl Steffen, que desenvolveu o teste “Consumo de Antiglobulinas” para determinar imunoglobulinas ligadas a tecido ou célula. Os pesquisadores que voltavam do exterior iam se juntando à Sociedade, que cresceu, criou links com outras sociedades e hoje é membro da EFIS, EAACI, IUIS, FOCIS e WAO.”
Karl Landsteiner talvez seja a figura científica austríaca mais conhecida mundialmente, por ter ganhando o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em 1930 por sua descoberta dos grupos sanguíneos 30 anos antes. Ele mesmo considerava esta como uma de suas menores aquisições, pois pensava que seu trabalho sobre a especificidade dos anticorpos era muito mais importante. Descobriu também o primeiro autoanticorpo em 1904, os grupos Rh em 1940 introduziu o termo hapteno em 1921.
Outro cientista austríaco mas agora de importância direta para o Brasil foi Rudolf Kraus, apontado diretor do Instituto Butantan em São Paulo, em 1921. Ao voltar a Viena em 1924, ele sucedeu Paltauf (fundador do Instituto Soroterápico de Viena para produção de soro antissoro contra toxinas diftérica e tetânica) na administração do Instituto Soroterápico. Sua experiência no Instituto Butantan levou-a a forçar a produção de soro antitóxico para o tratamento de mordidas por cobras europeias.

Referências:
1.    The B-cell antigen receptor integrates adaptive and innate immune signals. PNAS, Rajewski K. et al., 2015.
2.    Exhibition: Emerging Immunology – Vienna’s Contribution. Curated by Johann Eibl, Othmar Förster, Winfried Pickl. Photo material kindly provided by Österreichiche Nationalbibliothek and Josephinum – Medizinische Sammllungen. Viena, Áustria, Setembro de 2015.
4.    ECI Final Program and Abstract Book (pdf).
5.     www.oegai.org

domingo, 27 de setembro de 2015

JOURNAL CLUB IBA: SERÁ QUE O LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO SE DESENVOLVE QUANDO CÉLULAS B RECONHECEM SEU PRÓPRIO RNA?


O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune no qual o principal alvo do sistema imunológico é o material genético do paciente. E como o próprio nome sugere, o LES é uma doença sistêmica, pois culmina no desenvolvimento de diversas patologias em diferentes órgãos, tais como rins, articulações, coração e pulmão, devido à deposição excessiva de complexos imune nestes tecidos. Deste modo, as células B são as principais responsáveis pelo desenvolvimento desta enfermidade, uma vez que são as responsáveis pela produção de anticorpos (contra o DNA/RNA, neste caso). O desenvolvimento do LES está intimamente relacionado com a genética do indivíduo, já sendo documentado que mutações pontuais em determinados genes codificantes de proteínas do sistema imunológico estão relacionados com a patologia (Ghodke-Puranik e Niewold, 2015). Dentre estes genes, já está bem estabelecido na literatura que a super-expressão de TLR7, decorrente de mutações pontuais em sua sequência gênica, está intimamente relacionada com a patologia. Deste modo, o reconhecimento de simples-fita de RNA, por este receptor endossomal, tem como principal produto o Interferon-α, citocina chave na cronificação da inflamação observada em pacientes acometidos por LES. Consequentemente, o modelo experimental de LES concentra-se na utilização de animais geneticamente modificados que super-expressam TLR7. Crescentes são as evidências de que a macroautofagia (processo no qual componentes celulares são sequestrados, em uma vesícula denominada autofagosomo, degradados após a fusão com lisosomos, autolisosomos) participa da resposta imune frente a diferentes estímulos. Em relação às células B, este processo está relacionado com seu desenvolvimento e sobrevivência, bem como sua ativação e diferenciação em células B produtoras de anticorpos (plasma cells). Portanto, a hipótese levantada por Weindel e colaboradores (2015) foi: será que autofagosomas  em células B são os responsáveis pela a iniciação do LES por facilitar o ”delivery” de auto-antígenos, i.e, RNA presentes no citosol, ou até imunocomplexos de RNA endocitados, para TLR7 presente nos endosomas?
O modelo experimental do grupo consistiu basicamente no uso de camundongos que super-expressam TLR7 (Tlr7.1 tg), os quais desenvolvem LES espontaneamente. A fim de se estudar a autofagia especificamente em células B, foi desenvolvido um camundongo que não possui a expressão de ATG5 (proteína chave na formação do autofagosomo) somente em suas células B Tlr7.1 Tg: Cd19-cre+/- : Atg5f/f (ATG5 BKO). Logo na primeira figura do artigo, o grupo evidenciou que sim, a autofagia em células B está intimamente relacionada com a indução e pior prognóstico da doença ao ser constatado o aumento de 55% na sobrevida dos animais ATG5 BKO ao longo das 60 semanas de experimentação animal. Outro dado bastante curioso foi a ausência de auto-anticorpos contra DNA e RNA nos animais ATG5 BKO.Tais animais não apresentaram significativa deposição de complexo imune nos glomérulos, bem como apresentaram significativa redução do infiltrado inflamatório renal e hepático. Foi constatado também que a autofagia em células B é crucial para a indução de diversas citocinas pró-inflamatórias, dentre elas IFN-α, mediador intimamente relacionado com LES, conforme mencionado anteriormente, além de ser muito importante para a sua ativação, ao ser evidenciado que animais Tlr7.1 tg possuem elevada frequência de células B CD69+ no sangue, bem como a maior fuga de células B da zona marginal do baço. 


Figura 1: A indução de LES depende da ativação de TLR7 de maneira “autofagia-dependente” em células B. RNA endógeno, ou até mesmo endocitado, pode estar relacionado com a ativação de TLR7 de maneira dependente de ATG5, e dar início ao desenvolvimento de LES ao induzir a produção de IFN-α e auto-anticorpos. 

Referências:

 Post  de Andressa Fisch e Mikhael Haruo (doutorandos FMRP-USP/IBA).




sexta-feira, 25 de setembro de 2015

IgA e a diversidade da microbiota



A importância da IgA na microbiota é vastamente aceita e vários estudos demonstram seu papel chave na regulação do microbioma. Uma das primeiras falhas imunológicas observadas nos animais germ-free foi a redução nos níveis secretórios de IgA no intestino enquanto que a associação com bactérias específicas induziu ao aumento da expressão dessa imunoglobulina (1). Funções contraditórias também tem sido descritas para a IgA. Ao se ligar à componentes microbianos, comensais ou patogênicos, a IgA afeta o potencial invasivo dos microrganismos por inibir a interação com células epiteliais e a internalização dessas bactérias (2). Por outro lado, IgA permite o ataque bacteriano ao muco que é usado como fonte de energia (3). Recentemente foi descrito a relação entre IgA e a heterogeneidade microbiana (4). O grupo da Maria Rescigno demonstrou que camundongos BALB/c tem uma maior abundância e diversidade de IgAs que C57BL/6 e isso correlacionou com o aumento da diversidade da microbiota. Eles demonstraram que IgA polireativas são capazes de mediar a entrada de bactérias não invasivas na Placa de Peyer (PP), independente de fagócitos CX3CR1+. Esse mecanismo permitiu a indução de IgA específica e o estabelecimento de um feedback positivo de produção da imunoglobulina. Os autores descrevem ainda que o transplante fecal ou o cohousing tiveram pouca ou nenhuma influência na produção de IgA e apenas um impacto parcial na composição da microbiota. Animais germ-free BALB/C, mas não os C57BL/6, já possuíam IgA polireativas que influenciaram na diversidade da microbiota e na seleção após colonização. Por fim, o grupo sugere que a diferença na abundância de IgA polireativa e a internalização nas PP podem explicar a dificuldade de colonização no intestino em indivíduos adultos com o uso de probióticos.




Leia mais em:

1.     Moreau, M. C., Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. & Muller, M. C. Increase in the population of duodenal immunoglobulin A plasmocytes in axenic mice associated with different living or dead bacterial strains of intestinal origin. Infect. Immun. 21, 532–539 (1978).

2.     Suzuki, K. et al. Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 1981–1986 (2004).

3.     Corthésy, B. (2010). Role of secretory immunoglobulin A and secretory component in the protection of mucosal surfaces. Future Microbiol. 5, 817–829.

4.     Fransen, F., et al. (2015). "BALB/c and C57BL/6 Mice Differ in Polyreactive IgA Abundance, which Impacts the Generation of Antigen-Specific IgA and Microbiota Diversity." Immunity 43(3): 527-540.


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