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sexta-feira, 30 de março de 2012

Porque sim



 Gláucia e eu fomos a Israel agora há pouco. Fomos visitar meu colega de postdoc, Micky  Schickler e sua mulher Hedva, e, mais importante, fomos conhecer um lugar diferente e nos divertir, que a vida é curta.

Fui também dar um talk no Instituto Weizmann, que fica em Rehovot, uma cidade ao sul de Tel Aviv. O Instituto leva o nome de Chaim Weizmann, um químico de origem russa que estudou na Alemanha, na Suíça e trabalhou vários anos na Inglaterra. Lá conquistou todo mundo, e descobriu um método para extrair acetona de pele de batata, o que rendeu um grande avanço na produção de explosivos pelos ingleses (não me perguntem como, não sei). Além de cientista, Weizmann era ativista politico. Foi eleito presidente da entidade sionista internacional depois da morte de Theodor Herzel. Em 1918 fundou a Hebrew University em Jerusalém (a diretoria incluía Einstein, Freud e Martin Buber, nada mal). Em 32, quando ainda não havia oficialmente o Estado de Israel, montou um pequeno instituto de pesquisa em química, com uma doação de uma família inglesa no meio dos laranjais em Rehovot,  onde ele tinha uma casa de campo. Em 49, quando ele já tinha 75 anos, o instituto foi refundado, agora com seu nome, uma homenagem ao seu trabalho, sua visão. Nesse meio tempo ele foi o primeiro presidente de Israel.

O instituto fica numa área muito arborizada, que ocupa 1 quilômetro quadrado, onde estão construídos mais de 100 prédios e casas para cientistas (um conjunto de casas é batizado de Conjunto Oswaldo Aranha, nosso diplomata que teve uma papel importante na história de Israel pois presidiu a sessão da ONU onde foi estabelecido o Estado de Israel). Uma escultura de Bruno Giorgi, doada por Alfredo Bloch, está entre as várias peças de arte distribuídas no campus. 

Ronen Alon, um grande traficante de leucócito e grande amigo, arranjou um tour do campus prá gente. Primeiro vimos a casa de Weizmann, que virou um museu. Depois demos um passeio pelo instituto, com seus labs de fisica, de biologia, de matemática, computação.  São 250 grupos de pesquisa, mil alunos, 200 postdocs, e 400 pessoas em administração. A mantra é  pesquisa interdisciplinar. O orçamento anual é de aproximadamente 300 milhões de dólares (o custo da corrupção brasileira é sem duvida muito superior). O governo israelense cobre um terço disso, o resto vem de grants internacionais e filantropia+royalties. Royalties são um caso à parte, uma vez que já em 59 o Weizmann fundou uma empresa chamada Yeda (saber, em hebraico), com fim de comercializar as descobertas dos seus cientistas. Prá dar uma ideia, entre 2000 e 2004 eles fizeram mais de 200 milhões de dólares em royalties.

Fomos almoçar. Ronen nos mostrou a janela de Ada Yonath, Nobel de química (que tentou 25.000 vezes cristalizar ribossomos, e finalmente conseguiu) e falou do seu carro velho, que fecha a porta na porrada. Depois do almoço dei meu talk, e fomos falar com o pessoal da nossa área, Guy Shakar e Steffen Jung, que foram postdocs de Mike Dustin e Dan Littman aqui em Nova York. Daniel Mucida e eu colaboramos com eles. No lab de Guy encontramos Julia Farache, uma estudante brasileira que estuda tráfego de celulas mieloides no intestino em real-time (vejam a foto abaixo).

Depois Ronen nos levou prá Tel Aviv. Na saída  mostrou um parque de biotech paridas pelo Weizmann. Fomos prá Tel Aviv, andamos pela rua. Tel Aviv parece uma Miami. É muito, muito diferente de Jerusalém. É perto do mar, longe da cruz, como dizia Caetano em Vaca profana. Jerusalém nos confundiu, espantou, mexeu. Jerusalém é uma miragem, fantasia, pedra dura, sangue, ódio, alma. Um lugar cheio de versões. E estórias. E lá a ficha caiu. Jerusalém é um osso, a metáfora da vida. Num processo eterno de construção e destruição. Osso calcinado pelo sol do tempo.

Ronen é parcial a Tel Aviv. Claro, foi uma cidade feita por eles. Depois andamos até Jaffa,  uma cidade árabe, no mediterrâneo. Lá, no meio da rua, encontramos Yair Reisner, o chefe do departamento dele que tinha ficado em casa curando uma gripe. Ele nos levou pro seu apartamento e nos serviu um bom vinho. Falamos de arte, de ciência, de arquitetura, um grande papo.  Depois voltamos a Tel Aviv. Fomos jantar no porto. Na parede do restaurante dois retratos enormes de cenas de Waltz with Bashir, o filme israelense de maior sucesso nos ultimos anos. Se nao viram, vejam. É muito bom.

Depois viajamos pelo país. Haifa, Acco, e Rosh Pina, na fronteira com o Líbano. Depois o mar da Galileia, o Rio Jordão, os territórios ocupados, o Mar morto. Um país fascinante, com suas dinâmicas, seus erros trágicos,  e seus acertos espetaculares. 

Dentre esses acertos sem dúvida, o Weizmann. Nessa viagem comecei a me perguntar: porque não fazemos um Instituto assim no Brasil? Um troço multidisciplinar, engajado com o Brasil, com sua juventude, com seu futuro? Porque não podemos nos livrar de uma vez por todas das donas lurdinhas, dos decanos,  dos "pais da matéria", e criar algo  COM visão, garra, competição, desempenho, commitment?

Israel é prova de que isso é possível.  Eles apostaram na ciência para construir o país, as pedras fundamentais de um novo país. Um país dependente das suas mentes.  Um lugar prá ser a mola do progresso, que define o que o país vai ser. Acreditaram no seu capital humano. Investiram nas suas mentes, na perspectiva de mudar o presente.  Porque não fazer como eles? Porque não acreditar na invenção? E porque não por  4% do PIB na ciência, na invenção, como eles põem? Será que vamos sempre pensar em tirar da terra e nunca em investir na nossa gente?

Voltei convencido que essa transformação pode acontecer agora no Brasil.  Pode acontecer no curso das nossas vidas. Sim. Temos tudo pra isso: os recursos, o  balanço, a esperança, a criatividade, a solidariedade, o momento. E mil outras razões.

 O Weizmann tem 63 anos. É uma espetacular prova de sucesso. Temos tudo pra reproduzir esse modelo.

Tudo.


quinta-feira, 29 de março de 2012

Efficient capture of infected neutrophils by dendritic cells in the skin inhibits the early anti-Leishmania response

Post de Sarah Falcão

Este texto foi originalmente postado no blog dos laboratórios LIMI / LIP -Scientia Totum circumit orbem por Sarah Falcão. Como o artigo é bem atual entre os Leishmaniacos, resolvi passar adiante

A inoculação de L. major pela picada do flebótomo ou pela agulha, induz intensiva infiltração de neutrófilos (PMN) que fagocitam a maioria dos parasitas, mas falham na sua eliminação. Além disso, depleção de PMNs, antes da infecção, leva a uma rápida remoção dos parasitas. Assim, este trabalho visou monitorar a sequência de eventos inflamatórios após a infecção com L. major na derme da orelha do camundongo, observando ainda o papel dos neutrófilos na indução da resposta imune adaptativa, via interação com DCs.

Em camundongos C57BL/6, infectados na orelha com L. major-RFP metacíclicas, foi observado que Neutrófilos Ly6G+ (PMNs) surgiram no sítio do inóculo 1 hora após a infecção. O animal que sofreu manipulação com agulha, mas não foi infectado, apresentou semelhante quantidade de PMN, indicando que apenas o dano tecidual provocado pela agulha já induz o seu recrutamento. Entretanto, após 4hs, foi observado um número elevado de PMNs induzido apenas pela presença da L. major. O recrutamento de monócitos (Mo) inflamatórios (Ly6Chi) iniciou mais tardiamente, após 12hs, apresentando um pico após 24hs de infecção. Células dendríticas (DCs) derivadas de monócitos (Ly6Chi CD11c+ MHCII+) foram encontradas na orelha a partir do 7º dia de infecção, aumentando após 14 dias. Macrófagos (MØs) (MHCII+, F4/80+) e DCs (CD11c+, MHCII+) da derme, permaneceram sem grandes alterações nos primeiros 7 dias, vindo a apresentar um aumento apensa com 14 dias de infecção.

Os neutrófilos foram as células predominantemente infectadas durante as primeiras horas (1-12hs) e foram as células com a maior taxa de infecção (72%). Experimentos com PMNs RFP+ de camundongo Lys-eGFP infectado com Lm-RFP obtidos por sorting e transferidos para animal C57BL/6 WT, demonstraram que após 4hs, a maioria das células RFP+, portanto, infectadas, eram eGFP-, sugerindo que muitos parasitas foram adquiridos dos neutrófilos infectados. Células CD11c+RFP+eGFP+ foram encontradas indicando que muitas DCS adquiriram parasitas via a captura de neutrófilos infectados. Ademais, os PMNs eGFP+RFP+ apresentaram alta expressão de anexina V, o que foi confirmada por TUNEL. Esses resultados sugerem que a captura daL.major induz apoptose nos PMNs que pode favorecer o seu reconhecimento e a captura pelas DCs da pele.

A expressão de mieloperoxidase (MPO) pelas células dendríticas CD11c+ foi acessada após a depleção de PMNs, no intuito de comprovar que PMNs foram fagocitados por células dendríticas. De fato, foi observada a expressão de MPO pelas DCs e essa expressão diminuiu após a depleção de PMNs. O mesmo foi observado em relação a produção de elastase neutrofílica. Com a depleção dos neutrófilos, por outro lado, a expressão de MHCII, CD86 e CD40 aumentou nas DCs RFP+. Além disso, após a depleção de PMN a produção de IFN-g foi maior.

Para avaliar a influência dos PMNs no priming das células T CD4+ ao antígeno derivado de L. major, camundongos foram depletados de PMNs 24hs antes da infecção com L. major SP-OVA e células T CD4+ naive OT-II específicas para OVA foram transferidos para o mesmo animal. A proliferação celular foi maior com a depleção de PMN. Assim, esses resultados juntos, sugerem que a captura de neutrófilos apoptóticos infectados pelas DCs da derme previne a ativação de células T CD4+ específicas para Leishmania enquanto houver a resposta neutrofílica aguda.

Ribeiro-Gomes FL, Peters NC, Debrabant A, & Sacks DL (2012). Efficient capture of infected neutrophils by dendritic cells in the skin inhibits the early anti-leishmania response. PLoS pathogens, 8 (2) PMID: 22359507

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quarta-feira, 28 de março de 2012

Nobel Drive

Voltando pro Brasil, curtindo um um choque cultural básico sobre a maneira como lidamos com a ciência aqui no Brasil (na cara e na coragem, against all odds e apesar de tudo) versus o que se passa no metro quadrado mais imunológico da Califórnia (North Torrey Pines Road, englobando UCSD, Salk, Scripps e um pouco alem, LIAI), em que existe pessoal administrativo lendo os editais pra você, montando o projeto , enviando, fazendo as compras e prestando contas. E mesmo assim a competição acerradissima aprova menos de 10 por cento dos projetos, e nem uma dezena de papers na Nature garantem que vc vai ganhar... Eu pergunto, o que é justo neste nosso businness?
E falando em justiça, queria aproveitar o gancho que a Carina puxou no seu último post aqui (muito legal, por sinal) sobre a controvérsia do ultimo prêmio Nobel de Medicina, sugestão do Marcello Barcinsk. Na verdade foram várias controvérsias, né? Ainda na semana passada estávamos falando nisso lá no lab do Steve. Eu cheguei em SD no dia da divulgação dos prêmios – e fiquei sabendo da noticia do Steinman ter falecido na véspera. Ali começou a controvérsia nr. 1. Não do mérito – todo mundo achava que ele tinha de ganhar, além de ele ser um gentleman, o homem mudou a cara da imunologia. O problema é que o Nobel nunca havia sido concedido postumamente. E ele tinha morrido naquela madrugada! E os caras pensaram em retirar o premio, por causa disso. Reação do mundo imunológico – de jeito nenhum! Surpreendentemente, prevaleceu o bom senso.
Irônico porque a controvérsia nr.2 começou ali. Na verdade, mesmo os ferrenhos defensores de que o Ruszlan ganhasse ao invés do Beutler concordam que quem originalmente deveria ter ganhado era o Janeway – pra quem não sabe, mentor do Ruszlan, e que faleceu há alguns anos atrás. O Janeway sempre foi creditado com a idéia original de que a inflamação inicial era necessária para que se desenvolvesse depois uma resposta adaptativa, e de que as células imunes percebiam o potencial de dano, fosse infeccioso ou não, e deviam ter receptores pra isso. A própria hipótese do Danger, da Polly Matzinger, na verdade, era baseada nas idéias do Janeway, e os trabalhos do Ruszlan e do Akira deram nomes aos bois, ou moléculas envolvidas. O Beutler, interessantemente, sempre passou perto das coisas. Vi ele falar uns meses depois, contando como ele achava que tinha descoberto uma molécula nova que ficou sabendo que era o TNF, que recém tinha sido isolado pelo Lloyd Old – que também faleceu há alguns meses, vejam só. A maioria dos imunologistas que conheço acham que o Beutler não tinha de ter ganhado. Prova de como as conexões e a política can go a long way no nosso mundo em que teoricamente tudo tem de ser transparente, claro, translúcido, real. As vezes, uma idéia ganha no grito, como dizemos. Mas não eternamente.
A controvérsia nr. 3 foi com o Hoffmann, o terceiro ganhador. Vi ele falar também, ele trabalhava com insetos, o pai dele era entomólogo. Parecia tranqüila, a trajetória dele até chegar nos receptores inatos de insetos – que o Ruzlan depois foi achar nos murinos. Mas teve o fato do pós-doc dele, o Lemaitre, que o Bernardo comentou aqui no blog, criou um site dizendo que tinha feito todo o trabalho e que o Hoffmann nunca tinha prestado atenção nele. Na palestra o Hoffmann falou de cada pessoa do lab, botou foto, disse o que cada um fez, inclusive desse cara. Quem sabe o que aconteceu de verdade ali? Muitas vezes demora pra um chefe de lab ver o potencial do que alguém em especial do lab dele está fazendo, mas esse reconhecimento em geral vem, embora nem sempre tão explicitamente quanto um ou outro gostariam.

Enfim. Melhor que novela. Neste nosso ramo às vezes a gente esquece que cientistas são seres humanos comuns, sujeitos às mesmas vicissitudes enfrentadas por todos - sonhos, ambições, rancor, paixões avassaladoras, e mesmo a morte. O Nobel, como todas as competições internacionais (Olimpíada, Copa do Mundo, Oscar...), ilumina pontualmente o melhor – e o pior – em todos os concorrentes. Mas sem dúvida é o tempo o grande e inequívoco juiz dos nossos méritos. Ver alguma coisa que você descobriu ou criou ser incorporada ao dia a dia de seus colegas não precisa ser acompanhado de placa, medalha ou qualquer láurea. And that is just called doing our job. Não consigo imaginar reconhecimento maior.

terça-feira, 27 de março de 2012

O Cascão está certo?



Mais uma notícia na área da alergia. Alergia é fascinante, porque afinal de contas o nosso corpo reage contra substâncias aparentemente inócuas? Enfim, o mistério persiste, mas outro ‘mistério’ da alergia é a chamada “hygiene hypothesis”. Numa versão simplificada, é a hipotése de que exposição à micróbios (patogênicos ou não) durante a infância estaria associada à proteção contra doenças alérgicas. Como se o sistema imune ficasse assim meio ‘preguiçoso’ sem ter o que fazer num ambiente muito limpo, e acabasse reagindo contra o que não deve, como substâncias como pólen. A idéia toda veio de estudos epidemiológicos, mostrando que crianças criadas em fazendas, ou de famílias grandes, ou que foram para creches muito cedo tem uma taxa mais baixa de alergia ou doencas alérgicas.

O problema da ‘hygiene hypothesis’ sempre foi a falta de mecanismos (e como já discutido neste blog, quem não gosta de um bom mecanismo?) para explicar o dito fenômeno. A epidemiologia fornecia uma história, mas daí para uma explicação mecanística… complicado. Para alguns pesquisadores esta ‘hygiene hypothesis’ é assim meio ‘suja’. Existem vários outros fatores que podem explicar esta diminuição da alergia além dos micróbios.

Em 2003 a Jennifer McIntire, na época aluna de medicina/PhD no grupo do Dale Umetsu (onde eu estava naquela época) em Stanford, descobriu em um estudo de camundongos congênicos que um gene, que eles denominaram de Tim-1, estava associado com o desenvolvimento de doença alérgica nos animais. E também que o homólogo humano do Tim-1 é o receptor do vírus da Hepatite A.

Juntando esta descoberta com um artigo publicado por um grupo italiano, estudando recrutas militares, mostrando que a presença de anticorpos contra Hepatite A (entre outros) estava associada com índices mais baixos de alergia, o grupo do Dale mostrou então que certos polimorfismos no Tim-1 estavam associados com índices mais baixos de alergia. Esta foi umas das dicas de que poderia haver um mecanismo biológico por trás da tal ‘hygiene hypothesis’, apesar de que o dito mecanismo ainda é desconhecido (talvez associado com a eficiência da ligação do vírus às diferentes versões do receptor). A associação de polimorfismos do receptor TLR4 com índices de alergia é também outra pista.

Semana passada um artigo publicado na Science Express (Olszak et al ), mostrou que o contato intestinal com microbiota ‘normal’ durante a infância em camundongos germ-free (GF) protege os animais contra o desenvolvimento de colite e asma experimentais. A exposição de animais adultos à micróbios intestinais não teve o mesmo efeito (os animais continuaram suscetíveis e adoeceram).

Os pesquisadores se concentraram nas células iNKT (invariant Natural Killer T), células importantes nos modelos estudados. Eles mostraram um aumento destas células em órgãos afetados (cólon e pulmão), e mostraram que anticorpos contra CD1d tem efeito protetor. As células iNKT também tinham um perfil inflamatório.

Eles examinaram então a expressão da quimiocina CXCL16, importante na migração de células iNKT, e encontraram, sem surpresas, que os níveis desta quimiocina estavam elevados no soro dos animais doentes. A expressão do mRNA para CXCL16 foi específica nos órgãos afetados (cólon e pulmão).

A seguir os autores mostraram que a colonização dos animas neonatos GF com uma microbiota conventional diminuiu a hipermetilação do gene que codifica CXCL16. A hipermetilação pode estar associada com ativação do gene, e eles fizeram uma série de experimentos mostrando que aumento ou diminuição da metilação do CXCL16 (apesar os agentes não serem específicos para este gene, e outros genes devem ter sido afetados) correspondeu a um aumento/diminuição da expressão do gene, respectivamente.

Como conclusão, Torsten e companhia propõem que exposição neonatal à microbiota ‘normal’ afeta a expressão de CXCL16, afetando a quantidade e a função das células iNKT por um mecanismo (tchan tchan tchan) desconhecido…

Mas enfim, não se pode ter tudo, e este é um modelo interessante para testar a famosa ‘hygiene hypothesis’. Mas nem tive tempo de por o blog no ar, e já saiu aqui no site do MSN um comentário, já fazendo a ligação com exposicão de crianças à micróbios (foto)… bem, parece que um pouco de sujeira não faz mal, como diria o Cascão, e pelo menos as mamães camundongas podem ficar tranquilas!

Referências:

Olszak et al. Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science DOI: 10.1126/science.1219328

http://vitals.msnbc.msn.com/_news/2012/03/26/10857376-in-praise-of-germs-why-common-bugs-are-necessary-for-kids

domingo, 25 de março de 2012

Journal Club Iba: Você é um homem ou um camundongo?

O timo é o órgão responsável pela geração do repertório e maturação das células T. No entanto, sua participação na manutenção do pool periférico absoluto dessas células varia bastante entre os mamíferos. O trabalho de den Braber e colaboradores, publicado na Immunity em fevereiro deste ano, vêm provar essa variação. Os autores demonstram que o timo mantém sua atividade durante toda a vida dos camundongos e é o grande responsável pela manutenção do pool periférico de células T naives nesses animais. Já em nós, seres humanos, o timo é o responsável pela geração do repertório de linfócitos T, mas a proliferação periférica das células T naives é o principal mecanismo de manutenção do pool dessas células.

Iren Bains e colaboradores publicaram na Blood em 2009 um trabalho que também discorre sobre a contribuição da proliferação periférica na formação do pool de linfócitos T naives. Os autores reuniram dados da literatura relacionando proliferação celular e capacidade de produção de linfócitos naives pelo timo, entre outras variáveis, com a idade, e aplicaram os dados em elegantes modelos matemáticos. Através dessa metodologia, foi possível mostrar que mesmo nos primeiros anos de vida, o ser humano já tem seu pool periférico formado, em sua maioria (cerca de 70%), por células que se proliferaram na periferia. Além disso, os autores demonstram também que com o passar do tempo e a involução do timo, a proliferação celular periférica de células T naives também tem sua frequência diminuída e o tempo entre cada divisão celular tende a aumentar, sugerindo assim um cenário complexo para a manutenção da homeostase numérica desse tipo celular.

Em ambos os trabalhos é utilizada a análise da presença de TRECs nas células T naives. TRECs, do inglês T cell receptor excision circles, são loopings descartados durante o processo de recombinação V(D)J para a formação das cadeias do TCR. Esses loopings são mantidos no núcleo da célula na forma de um DNA extra-cromossomal e são estáveis durante a vida da célula T. Pelo fato deste DNA não ser duplicado no processo de divisão celular, ele pode ser considerado um marcador da origem tímica da célula T naive.

Esses resultados apontam a importância de sermos cautelosos nas extrapolações feitas a partir de modelos animais, principalmente nesse caso, tratando-se de comparações entre a função tímica e sua importância para a manutenção do pool de linfócitos T naive na periferia.

Post de Gabriela Scortegagna, Eduardo Crosara e Daiani Alves.

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