BLOG DA SOCIEDADE
BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA
Acompanhe-nos:

Translate

terça-feira, 10 de abril de 2012

Inflammasome-activated caspase-7 cleaves PARP1 to enhance the expression of NF-kB target genes.


Todos os membros dos receptores do tipo Toll (TLR) e os membros NOD1 e NOD2 dos receptores do tipo NOD (NLR) são conhecidamente capazes de ativar o fator de transcrição NF-kB, induzindo a ativação de diversos genes inflamatórios. Enquanto isso, os membros dos NLR capazes de formar as estruturas denominadas inflamassomas (NLRPs, NAIP, NLRC4) exercem sua atividade inflamatória especialmente a partir da ativação da protease caspase-1, responsável pela secreção de IL-1b, IL-18 e indução da morte celular inflamatória denominada piroptose.
No entanto, um grupo da Universidade de Lyon, na França, acabou de demonstrar que os inflamassomas também são capazes de utilizar a caspase-1 para ativar genes alvos de NF-kB (Erener S et al. Inflammasome-Activated Caspase 7 Cleaves PARP1 to Enhance the Expression of a Subset of NF-κB Target Genes. Mol Cell. 2012). Interessante, a ativação desses genes depende da enzima associada à cromatina PARP1 (Poly(ADP-ribose) polymerase-1 - também chamada ARTD1), inicialmente descrita por seu envolvimento na apoptose.
Os autores demonstraram que, em macrófagos estimulados por LPS, alguns genes alvos de NF-kB como il-6, csf2 e lif, mas não ip10, têm a sua expressão reduzida na presença da forma não clivável de PARP-1 (denominada D214N). Investigando os mecanismos moleculares envolvidos nesse achado, os autores encontraram que a estimulação por LPS induz a ativação de caspase-1 dependente de NLRP3 e ASC. A caspase-1 ativada cliva caspase-7 que é translocada para o núcleo e recrutada para o sítio inicial de transcrição (TSS) de alguns genes alvos de NF-kB. Nesse sítio, caspase-7 cliva PARP1 (em D214). PARP-1 clivada é liberada da cromatina, permitindo a sua descondensação e induzindo, assim, a expressão gênica.
Em 2010, nós publicamos um artigo demonstrando que a flagelina citosólica é capaz de induzir a ativação da iNOS de maneira dependente de Naip5, NLRC4 e caspase-1, mas independente de MYD88, IL-1b e IL-18. Desde então, estamos procurando entender como a caspase-1 estaria envolvida na ativação da iNOS. Conseguimos verificar que a flagelina citosólica ativa NF-kB e que a inibição desse fator elimina a expressão da iNOS induzida pelo inflamassoma NAIP5/NLRC4. No entanto, a questão de como a caspase-1 poderia ativar NF-kB ainda continua. E agora, PARP1 pode ser a luz no final do nosso túnel. 
Portanto, aproveito aqui o espaço para convidar os leitores que entendam de PARP1 e tenham interesse em colaborar nessa empreitada, para nos ajudar a verificar se é esse o caminho… 

Comente com o Facebook :

8 comentários:

  1. Este comentário foi removido pelo autor.

    ResponderExcluir
    Respostas
    1. Olá Karina,

      Gostei do post. Achei mto interessante essa descoberta e acho q faz muito sentido. Isso pode talvez explicar a atividade inflamatória de alguns ativadores do inflammasomo (por exemplo b-amyloid) que são capazes de induzir a secreção de IL-1b pela micróglia sem a necessidade de LPS para induzir os níveis de pro-IL-1b.

      Tudo bem que já foi demonstrado que b-amyloid pode induzir NFkB via TLR4 e CD36, mas mesmo assim, pode ser q a ativação do inflamosoma, por também induzir NFkB, pode primar as células (e produzir mais pro-IL-1b) formando um ciclo....

      Vai de encontro com o projeto que estou investigando aqui com o Eicke.

      Abração.

      Excluir
    2. Oi Bernardo! Toda essa rede de interações entre vias de sinalização é realmente muito intrigante. Por exemplo, como que apenas algumas regiões específicas da cromatina se tornam acessíveis pela via acima descrita? O que determina a produção de IL-6, mas não de outras citocinas? Enfim, muitas dúvidas....Se souber de alguma nova por aí, não esqueça de me avisar...Beijão!

      Excluir
  2. Karina,
    ótimo post.
    Sugiro buscar as respostas nas STATs (principalmente 3 e 6).
    Se quiser, podemos rodar isso por aqui, OK?
    Grande abraço.

    ResponderExcluir
    Respostas
    1. Tiagão, obrigada! Vamos conversar sobre isso sim. Nem tinha pensado nas STATs......

      Excluir
  3. iNOS tem sitio de ligacao pra stat1... bj

    ResponderExcluir
  4. henrique serezani12 de abril de 2012 17:11

    agora de uma empolgada... o duro e pensar como esses prrs ativam jak/stat ou se modulam a expressao/localizacao de socs... trutis... me manda um email pra gente conversar... esse e meu novo endereco hserezan@iupui.edu
    aqui na IU tem muita gente q trabalha com STAT...inclusive o cara q descobriu essas moleculas e professor aqui...temos os ko pra stat3 e 6... nao sei pra stat1... tem outros KOs pra reguladores de stat1... me escreve
    um beijo e saudade trutis

    ResponderExcluir
    Respostas
    1. Oi Trutis, Stat1 está envolvido com iNOS via IFN, porém no nosso caso o IRF-1 que está envolvido nessa via não tem participação.
      O que quero saber é como caspase-1 ativa NF-KB....Vc tem alguma idea????
      Bjão e saudades.
      Ps: que princesinha linda vc fez!

      Excluir

©SBI Sociedade Brasileira de Imunologia. Desenvolvido por: