Algumas
funções dos anticorpos, tais como neutralização, marcação para ADCC,
opsonização e ativação do sistema complemento, são conhecidas há décadas. Essa
semana a discussão do nosso Journal Club envolveu uma nova função atribuída aos
anticorpos - o papel de adjuvante. Em meados da década de 70, a descoberta e o
advento de técnicas que possibilitaram a produção de anticorpos monoclonais
(mAbs) revolucionou a ciência e a medicina. Suas aplicações incluem técnicas de
imunodiagnóstico, avaliação e identificação de marcadores fenotípicos que, até
hoje, é uma das ferramentas mais utilizadas nas pesquisas em imunologia, além do
uso terapêutico no tratamento de doenças autoimunes e do câncer. Sua utilização
no tratamento de tumores tem gerado uma grande variedade de anticorpos sejam
quiméricos, humanizados, ou mesmo humanos contra diversos alvos terapêuticos.
Atualmente é possível inibir fatores de crescimento, bloquear receptores
envolvidos no desenvolvimento de tais células, gerar anticorpos ligantes de
marcadores tumorais específicos associados a drogas ou quimioterápicos, além de
muitas outras estratégias relacionadas à essa idéia.
Sabendo que a maioria dos
microambientes tumorais são imunossupressores, a utilização dos anticorpos
monoclonais objetivando receptores de ativação foi uma ferramenta promissora. A
ideia inicial era contrabalancear esse ambiente gerando uma resposta efetora.
Um desses receptores alvo é o CD40, membro da superfamília dos receptores do
fator de necrose tumoral (TNF). Vários estudos então, utilizando anticorpos
contra esse receptor, mostraram que era possível gerar uma ativação indireta de
células T CD8 funcionais no combate ao tumor. No entanto em março de 2011, o
trabalho de Beatty e colaboradores revelou que mesmo utilizando um anticorpo
agonista de CD40, nem sempre é gerada uma resposta via linfócitos citolíticos.
Os autores, trabalhando com pacientes e modelos experimentais de tumores
pancreáticos, provaram que a terapia é efetiva, mas por ativar diretamente
macrófagos. Esses leucócitos migram para a região tumoral com um fenótipo
diferente dos macrófagos residentes e desenvolvem um mecanismo de
citotoxicidade direta sobre as células tumorais. A terapia com o agonista de
CD40 para alguns pacientes foi responsável pela eliminação das metástases
observadas previamente.
Foi então que Li e Ravetch
(2011), também utilizando um anticorpo monoclonal agonista de CD40, propuseram
o papel adjuvante de uma imunoglobulina. O mais interessante do trabalho é que,
para terem essa função, os anticorpos precisavam interagir com o receptor
inibidor FcγRIIB. Através de uma estratégia de entrega de antígeno às células
dendríticas, associado à função do agonista de CD40, foi possível amplificar
uma resposta de células T CD8 antígeno-específicas. Os autores provam que a
interação do Fc desse agonista com o receptor inibidor é fundamental para
atividade observada. Utilizando vários camundongos transgênicos para a
expressão de receptores humanos, e também anticorpos com afinidades alteradas
dos seus Fcs aos receptores, os autores de uma maneira elegante comprovam essa
teoria. No entanto, o mecanismo pelo qual a sinalização do receptor inibidor
FcγRIIB resulta na ativação da célula ainda não foi esclarecido, mas sugere-se
que a fosfatase inositol SHIP pode ser o mecanismo responsável por este feito
adjuvante do anticorpo, uma vez que ela também é requerida para a maturação de
células dendríticas. Sabe-se que a via FcγRIIB requerida para a atividade do
anti-CD40 pode ser comum para outros membros da superfamília de receptores do
TNF (TNFR). Sendo assim, o desenvolvimento
de mAbs visando otimizar a sua capacidade de interação à essa família de
receptores poderia ser a chave para o desenvolvimento de terapias envolvendo
anticorpos monoclonais, ainda mais efetivas do que as já disponíveis
atualmente.
Post
de Eduardo Crosara, Thais Herrero, Milena Espíndola.
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