Hurdles

Eu lembro quando comecei a estudar imunologia tumoral, como fiquei fascinada pelos tumor infiltrating lymphocytes, os TILs. Essas células eram identificadas em todos os tumores mostrando uma interação intima entre a resposta imune e o tumor que crescia. Contudo, todos os patologistas com quem eu conversava sobre isso eram unânimes – o infiltrado tumoral, como eles chamavam, não servia para predizer prognóstico, não tinha nenhuma utilidade prática no acompanhamento dos pacientes de câncer. Um desapontamento, concluíam. Para eles, o imunoediting – o estudo de como os tumores se reinventam para escapar da resposta imune – é uma hipótese. Eu continuava acompanhando a literatura e os imunologistas continuavam estudando o infiltrado, e tentando desenvolver imunoterapia para tumores. Como estavam afastadas, pensei eu, a academia e a vida real.

O acompanhamento dos pacientes usa classificações conhecidas como estadiamentos, I, II, III e IV, do sistema TNM – que considera Tamanho, Número de linfonodos comprometidos, e existência de Metástases. Não se considera o infiltrado. Contudo, em 2006 foi publicado na Science  um artigo por Galon et al, analisando mais de 500 tumores de intestino mostrando que a densidade de células T de memória infiltrando o tumor era o único fator preditivo independente para o prognóstico do paciente, superior ao sistema TNM. Mostraram também que a assinatura TH1 essas células era protetora nos pacientes. Depois disso, o boom do tratamento de tumores com anticorpos monoclonais – como a herceptina e o rituximab, e mais recentemente, o anti-CTLA-4, do Jim Allison, sobre o qual postei antes, não apenas deixou a imunoterapia mais próxima da clinica, mas mostrou que a infiltração de tumores por células T regulatórias era um ponto crucial no tratamento de câncer. Aprendemos ainda sobre os macrófagos M1 e M2, estes últimos que ajudam a semear as metástases, e mas recentemente, os neutrófilos N1 e N2, os “2” sendo produtores de TGF-beta e arginase, inibindo a função de linfócitos T CD8+.  Nós chegamos a publicar uma revisão de mecanismos imunossupressores dos tumores – gente, não acaba nunca! É impossível que tantas estratégias tumorais sejam empregadas, contra um fator que não seja importante na modulação do crescimento tumoral.

Estudos do mesmo Galon, poblicados em 2011 no Journal of Clinical Oncology, faz novamente analise em duas coortes independentes de pacientes de tumor de intestino, considerando agora o infiltrado de células T reg, mostrando a força preditiva dessa analise, que chamam de immune score. Como, eu pergunto, isso não está incorporado ao acompanhamento de pacientes na clinica?

No final de 2011, o Pawelec, que veio no congresso de 2010 e é editor da Cancer Immunology Immunotherapy me colocou em contato com um grupo que estava preparando uma declaração de princípios sobre os principais problemas enfrentados atualmente para traduzir a pesquisa em imunologia tumoral para o dia-a-dia do tratamento de pacientes de câncer. O grupo incluía o próprio Pawelec, o Galon, o Fridman (que esteve em 2009 no congresso da SBI em Salvador, a convite do Kalil), o Jim Allison, o Trinchieri  (o descobridor da IL-12 e hoje diretor do National Cancer Institute), entre outros. Essa declaração era chamada por eles “ the hurdles manuscript”, agora publicado no Journal of Translational Medicine. Hurdle quer dizer obstáculo ou barreira, tipo na corrida com obstáculos. Entre eles, o tempo enorme entre o desenvolvimento de uma terapia e  seu uso efetivo na clinica. A limitação dos modelos animais e sua efetiva similaridade com o que ocorre em humanos. O fato de os critérios convencionais de clinica não levarem em conta os padrões de resposta a tratamento citotóxico versus os observados com imunoterapia. A falta de interação real entre grupos de pesquisa e clinica buscando efetivamente traduzir os marcos obtidos no laboratório, para a vida real. A limitação de recursos para manter esses grupos.

Enfim. Existe uma sociedade internacional de imunoterapia de câncer – a SICT (http://www.sitcancer.org)  – que quer organizar sociedades nacionais desse assunto – num esforço mundial de mudar esse panorama.  Vamos trazer esse pessoal aqui pro Brasil, talvez numa ESCI do congresso, e integrar essa mudança de paradigma. Vamos nos informar mais sobre isso, informar nossos colegas clínicos, chamar a atenção do Ministério da Saúde, contar que isso existe, colocar o INCT do Câncer a participar disso. Eles querem nos conhecer. Nós, que  temos conhecimento do quanto isso pode modificar vidas, temos que ajudar a eliminar esses obstáculos, antes que eles eliminem a gente.

Leituras

Galon J, et al:Science 313:1960-1964, 2006

de Souza AP, Bonorino C. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Sep;9(9):1317-32

Fox et al, Journal of Translational Medicine 2011, 9:214