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sexta-feira, 18 de maio de 2012

Lipídios se destacam na resistência de Leishmania spp. às drogas!



(Leishmania “Hulk” resistente a drogas e seus lipídios especiais)



Atualmente, além de isolados de Leishmania spp. resistentes ao óxido nítrico há relatos de vários isolados também resistentes aos medicamentos disponíveis para o tratamento das leishmanioses, tais como os antimoniais e anfotericina B. Esta resistência aumenta a virulência e a patogenicidade destes parasitas. Para solucionar esse problema são necessários novos alvos para drogas que tratem as leishmanioses. Tradicionalmente proteínas e enzimas são os metabólitos alvos para tratamento e criação de novos medicamentos, mas agora os lipídios estão se destacando!
Esta novidade surgiu ao procurar relacionar estudos metabolômicos com leishmania. A metabolômica é uma ferramenta de estudo e análise de TODOS os metabólitos de determinado organismo. Assim, ela pode ser utilizada para estudar a diversidade dos organismos. Então, pensaram: por que não estudar a diversidade clínica dos isolados de parasitas? No estudo de isolados clínicos Leishmania donovani com resistência ou não ao medicamento estibogluconato de sódio, através de técnicas metabolômicas de cromatografia líquida associada à espectrometria de massa, observaram que a maior classe de metabólitos identificada foi a dos lipídios, sendo que a maior diferença encontrada entre os fenótipos, resistente ou não ao medicamento, estava nos fosfolipídeos e esfingolipídeos.
Estas duas classes de lipídios estão presentes em grande quantidade nas leishmanias e têm seu metabolismo como fator crítico para sua virulência, bem como, se relacionam a viabilidade destes organismos. Quem nunca ouviu falar dos glicoconjugados de superfícies? Bem, estes potenciais antígenos para o desenvolvimento de vacinas são constituídos por estes lipídeos também. Os glicoconjugados de fofatidilinositois tem se destacado, pois a capacidade de sobrevivência de Leishmania no mosquito ou no mamífero depende destes. Podemos ressaltar, por exemplo, as âncoras de glicosil inositol fosfolipídeos (GPIs) que são importantes constituintes da membrana e correspondem ao local de ancoragem glicosídica de diversas proteínas, bem como, são associadas à sinalização celular e podem atuar como agonistas e mensageiros secundários em resposta a citocinas. Outra molécula desta classe que se destaca é o lipofosfoglicano (LPG), cujas funções incluem modulação da produção de óxido nítrico, retardamento da maturação do fagossomo, fixação e entrada em macrófagos, inibição das proteínas quinases C e K, dentre outras.
Além dos fosfatidilinositois (PIs), também devemos ressaltar outros lipídeos tais como: fosfatidilserinas (PSs), fosfatidilcolinas (PCs) e fosfatidiletanolaminas (PEs). As PCs e PEs são de altíssimo interesse, já que alterações destes componentes nas membranas celulares podem alterar a fluidez da mesma e, portanto, podem ser componentes para a resistência a algumas drogas. Já PSs são relevantes, pois durante o estágio metacíclico do parasita, elas são expostas em sua membrana para simular a apoptose e levar a fagocitose pelos macrófagos do hospedeiro. Contudo, estudos demonstrando esta mimetização ainda são relativamente novos.
 Em adição, o estudo dos isolados de Leishmania donovani com diferentes susceptibilidades ao estibogluconato de sódio demonstrou também que os ácidos graxos que constituem os tipos de fosfolipídios (fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina) apresentam diversidade entre os isolados. As mudanças observadas ocorreram quanto ao tamanho da cadeia carbônica e quanto à insaturações – estas merecem destaque graças a seu papel na manutenção da correta viscosidade, permeabilidade, fluidez, flexibilidade e seletividade das membranas de tripanossomatídeos, bem como sua grande proporção nos lipídeos totais destes organismos.
Os ácidos graxos são as unidades básicas da maioria dos lipídeos. Desta forma, estuda-los é uma maneira de avaliar os lipídios dos parasitas. Os perfis de ácidos graxos já são bastante utilizados para determinar o fingerprinting de bactérias do solo, mas a maioria dos trabalhos caracterizando lipídeos em Leishmania foi feita apenas para determinação do perfil das membranas. Então, por que não realizar estudos para caracterização do lipidoma total de Leishmania spp. e também de outros patógenos? Dessa forma, quem sabe, se revelem as diferenças entre a variedade de fenótipos clínicos e encontrem novos alvos moleculares para criação de medicamentos.

Referências:
·       ASSIS, Ramiro Rafael; IBRAIM, Izabela Coimbra; NORONHA, Fátima Soares; TURCO, Salvatore Joseph, SOARES, Pedro Soares. Glycoinositolphospholipids from Leishmania braziliensis and L. infantum: Modulation of Innate Immune System and Variations in Carbohydrate Structure. PLOS Neglected Tropical Diseases. Vol. 6; Issue 2; February 2012.
·       T’KINDT, Ruben; SCHELTEMA, Richard A.; JANKEVICS, Andris; BRUNKER, Kirstyn; RIJAL, Suman; DUJARDIN, Jean-Claude; BREITLING, Rainer; WATSON, David G.; COOMBS, Graham H.; DECUYPERE, Saskia. Metabolomics to Unveil and Understand Phenotypic Diversity between Pathogen Populations. PLOS Neglected Tropical Diseases. Vol. 4; Issue 11; November 2010.
·       ZHANG, Kai; BEVERLEY, Stephen M. Phospholipid and sphingolip metabolism in Leishmania. Molecular & Biochemical Parasitology. Vol. 170; 2010.
·       ZHENG, Liang; T’KINDT, Ruben; DECUYPERE, Saskia; FREYEND, Simona John von; COOMBS, Graham H.; WATSON, David G. Profiling lipids in Leishmania donovani using hydrophilic interaction chromatography in combination with Fourier transform mass spectrometry. Rapid Communication in Mass Spectrometry. Vol. 24; 2074-2082; 2010.

Post de Alana Freire de Azevedo e Roberta Pereira de Miranda Fernandes 

2 comentários:

  1. Wander R. Pavanelli18 de maio de 2012 10:59

    Prezada Alana e Roberta,

    gostaria de Parabenizá-las pela belíssima e motivadora postagem, acerca de um assunto que com certeza será muito abordado futuramente. Digo isto, porque divido da mesma opinião que vcs, e também acredito que os chamados "novos alvos para a terapia" da Leishmaniose e claro de outras doenças também, vislumbrem a possibilidade de ataque direto sobre os lípídeos....que além de constituirem grande parte da membrana dos patógenos, ainda exercem características de auxiliarem nos mecanismos de evasão da resposta imunológica. Portanto, utilizar fármacos que atuem nesta "via" será objetivo de estudo em nosso laboratório.

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  2. Olá Wander,
    obrigada pelo comentário.
    Como observado pelo post, também achamos esse ramo da pesquisma de leishmaniose muito interessante e promissor.
    No entanto, nosso objetivo de estudo é um pouco diferente do seu. Queremos, primeiramente, identificar um alvo para os possíveis fármacos.
    Cordialmente,
    Alana e Roberta

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