SBlogI

12-05-14-Perto demais

Nelson Vaz

Metchnikoff e a defesa imunológica

Os textos de Ed Cohen (2009a,b) apontam para o contraste entre a "cura" e a "imunidade". Cohen  descreve com maestria o carácter "projetivo" de Metchnikoff, que muitos consideram o pioneiro do pensar biológico na imunologia. Ao descrever pela primeira vez a participação celular nas reações inflamatórias, Metchnikoff atribuiu um carácter “defensivo” à dinâmica particular destas células que ele chamou de “fagócitos”, mas há várias outras dinâmicas celulares ligadas a esta, que estão sempre em curso na normalidade, como a hemopoiese, a contínua reconstrução dos ossos, etc. Através do organismo inteiro e de forma incessante e espontânea, processos de reparo e manutenção. Estes processos são indissociáveis do viver normal. Nenhum ser vivo está “pronto”, acabado, mas sim, está em contínua reconstrução. Como diz Mpodozis (2011), “...a mudança é inerente aos sistemas vivos - é algo que os define e não precisa ser explicada: o que precisamos explicar é o rumo que a mudança segue”. Da mesma forma, na filogênese, não está mais em discussão que os seres vivos formam uma “comunidade de descendência”, que eles têm ancestrais comuns; o que está em discussão é porque esta deriva filogênica se deu da maneira que se deu e não de outra maneira, entre tantas maneiras possíveis. 

Segundo Cohen (2009a,b), quando Metchnikoff observou esta atividade celular, atribuiu à mesma uma função "defensiva" e aplicou à mesma o nome "imunidade", a familiaridade (jurídica) deste termo ancestral, usado há 2000 anos no Direito Romano, se encaixou perfeitamente na imagem de pessoas protegidas por uma imunidade, por exemplo, "diplomática" ou "parlamentar". Este deslocamento que vai de um corpo que se constrói e se mantém espontaneamente para um corpo que se defende de um meio agressivo, inescapavelmente nos faz imaginar um corpo com suas células como uma entidade com vontades e intenções. Que este corpo seja também uma entidade onde se dão inúmeras sequências de mudanças celulares voltadas sobre si mesmas, passa a ser uma questão secundária. A pergunta deixa de ser “o que” se passa, e se torna “como” isto se passa; deixa de ser a busca de uma explicação do organismo em seu viver, e passa a ser uma descrição de como ele “se defende” como algo indiscutível. Neste deslocamento, é deixada para trás a ideia de que o corpo se "cura" (heals) como uma consequência espontânea de seu viver, de seu contínuo reciclar de processos celulares. Mesmo a “cura” usualmente se refere a eventos acidentais nos quais sucede algo anormal que interfere com a estabilidade dinâmica do corpo. A "cura" é vista como o reencontro de trajetos eficazes na manutenção desta estabilidade dinâmica. Seria preciso algo mais, que é entender a gênese desta dinâmica auto criadora/mantenedora (autopoiética) (Maturana & Poerksen, 2004; Mpodozis, 2011) como algo incessante, que não pode ser interrompido sem que o organismo se desintegre.

Por um lado, trata-se deste resgate da normalidade, da continuidade de um processo normal de auto-construção/manutenção do ser vivo;  por outro lado, trata-se da "imunidade" como um processo de detecção e mobilização de recursos especiais (específicos) destinados a eliminar materiais "estranhos" que invadiram o corpo - enfim, um mecanismo protetor. O interesse maior deveria estar no processo biológico mais geral, que é espontâneo e não intencional; um modo de ver no qual corpo não se defende, mas o que ele faz resulta defensivo. O que descrevemos como “defesa” é um resultado (frequente, usual) do viver. Uma descrição assim é legítima se refere a um mecanismo especial que “habita” o corpo e opera em sua proteção. Segundo Cohen (2009a, b), esta diferença, que pode parecer um detalhe semântico, teve a maior importância no rumo tomado pela imunologia e pela ciência médica desde então.

Pasteur, a sorologia e a especificidade imunológica

Antes que Metchnikoff aplicasse o termo “imunidade” às reações inflamatórias, Pasteur desenvolvera o conceito de “vacinas”, embora sua explicação do mecanismo da resistência aumentada em animais inoculados (vacinados) estivesse totalmente equivocada. Pasteur propunha que os microorganismos atenuados inoculados com a vacina consumiam nutrientes específicos no organismo do hospedeiro e isto tornava este organismo menos habitável pelos germes - uma posição totalmente passiva. Para Metchnikoff,  o organismo se protegia ativamente pela atividade de seus fagócitos.

Em 1890, paralelamente ao trabalho de Metchnikoff na França, Behring e Kitasato caracterizaram na Alemanha “anti-toxinas” circulantes em animais repetidamente inoculados com a toxina diftérica ou tetânica, e as chamaram de “anticorpos” específicos. Logo em seguida o “soro anti-diftérico” estaria sendo usado para tratar crianças com difteria e desenvolveu-se também o “soro antitetânico”. Uma indústria alemã criada por von Behring para comercializar estas antitoxinas foi a primeira indústria farmacêutica da história (Behringwerke).

Logo em seguida, ocorreu também outro desenvolvimento de enorme importância prática na medicina: o diagnóstico laboratorial (“sorológico”) de doenças infecciosas pela demonstração da presença de “anticorpos” específicos na circulação de indivíduos infectados. Talvez mais que qualquer outra evidência, este procedimento, que trata anticorpos como se fossem reagentes bioquímios específicos, reforçou a idéia de uma imunidade ativa na “defesa” do corpo pela formação de reagentes altamente específicos - os anticorpos. Na mente popular, é esta a ideia dominante que os imunologistas não parecem inclinados a desmentir. Mesmo porque o diagnóstico “sorológico” como hoje realizado por gigantescos laboratórios comerciais, tornou-se um recurso indispensável à prática da medicina.

Poliespecificidade

A ideia de “anticorpos específicos” sugere a existência de uma relação bi-unívoca entre antígenos (epitopos) e anticorpos (paratopos), como se a cada detalhe antigênico (epitopo) de uma molécula antigênica, correspondesse um único anticorpo específico. Na realidade, para cada epitopo há centenas ou milhares de imunoglobulinas capazes de reagir, com maior ou menor afinidade. Reciprocamente, cada imunoglobulina (monoclonal) isolada, é capaz de reagir com centenas ou milhares de epitopos diferentes, com maior ou menor afinidade. A esta pluralidade de combinações possíveis, um painel de  especialistas atribuiu o termo “poliespecificidade” (Wucherpfennig et al., 2007) e este é um conhecimento consensual na imunologia, embora não afeta a maneira de ver a atividade imunológica. No entanto, esta promiscuidade de relações, esta “degeneração” da especificidade, permite  ver a atividade imunológica, como uma atividade contínua, movida por processos internos ao organismo, que não está dirigida especificamente a coisa alguma, mas sim a si mesma - em vez de algo desencadeado eventualmente pelo contato com materiais estranhos (antígenos).

Idiotipia

Um segundo aspecto importante é a idiotipia, a existência de anticorpos chamados anti-idiotípicos. A existência de anti-anticorpos (anticorpos anti-idiotípicos) havia sido comprovada experimentalmente por Oudin (1963) e, independentemente, por Kunkel (1970), quando Jerne propôs que a conectividade anti-idiotípica (entre os anticorpos) era a base da organização de um “sistema imune”, em sua teoria da Rede Idiotípica (Jerne, 1974). Para o pensamento tradicional a ideia de anti-anticorpos é paradoxal e contra-intuitiva, mesmo porque estes anti-anticorpos deveriam gerar ainda outros anticorpos (anti-anti-anticorpos) e uma regressão infinita (Gell & Kelus, 1967). Faltou a Jerne a proposta de um “fechamento” da organização desta rede de interações (Vaz & Varela, 1978). Para a visão da atividade imunológica como um “estranhamento”, anticorpos (imunoglobulinas) que reagem entre si e com componentes do organismo não fazem sentido algum, exceto como elementos subsidiários envolvidos, talvez, em uma “regulação” das respostas imunes específicas. E foi exatamente este o destino da teoria da Rede Idiotípica. Em vez de se tornar uma proposta geral sobre a natureza da atividade imunológica, a proposta de Jerne se transformou em um recurso auxiliar de menor importância, que cedo foi abandonado e esquecido. No entanto, a teoria é um passo na direção de uma definição “sistêmica” da atividade imunológica, um passo que requereria o abandono das noções prevalentes de estímulo (antigênico) e resposta (imune). Este confronto entre a teoria da Rede Idiotípica e a imunologia mais tradicional, nunca chegou a se configurar.

Anticorpos antes dos antígenos

Outro aspecto aceito consensualmente na imunologia é que a produção de imunoglobulinas que “servem” como anticorpos específicos, precede a chegada de antígenos; é como se os antígenos se intrometessem em processos internos ao organismo que já estavam em curso quando de sua chegada. Isto explica porque tratamento imuno-supressivos, como radiações ionizantes (Taliaferro & Taliaferro, 1951) ou venenos mitóticos como a hidroxi-ureia (Cumano et al., 1986; Aroeira et al, 1993), são mais eficazes quando aplicados antes do contato com o antigeno do que durante ou depois deste contato. Se a atividade imunológica dependesse de expansões clonais desencadeadas pelo antígeno, estes tratamentos funcionariam melhor após o contato com o antigeno.

Um organismo perto demais

Talvez não vejamos o organismo porque ele está muito perto de nós, assim como precisamos de um espelho para enxergar nosso próprio olhar. Não vemos onde está o organismo, embora ele esteja no centro de tudo o que fazemos e sentimos. Com a atividade imunológica não é diferente. Mas mesmo estas curtas evidências que alinhei bastam para demonstrar que há algo profundamente equivocado na maneira tradicional de ver a atividade imunológica.

Bibliografia

Aroeira, L. G. S., Carvalho, C. R., Mengel, J., Garcia, G. & Vaz, N. M. 1993. Hydroxyurea before oral antigen blocks the induction of oral tolerance. Braz.J.Med.Biol.Res., 26, 1057-1067.

Cohen, E. (2009a) Emplotting Immunity: Inscribing Defense in the Bio-Medical Imagination

Queen vol 4.1: Rhetorics of Medicine & Curative Practices

<www.ars-rhetorica.net/Queen/Volume41/QueenVolume.html>

Cohen, E. (2009b). A body worth defending: Immunity, biopolitics and the apotheosis of the modern body, Durhan and London, Duke University Press.

Cumano, A., Vieira, P., Colle, J. H., Truffa-Bachi, P. & Freitas, A. 1986. Effects of hydroxyurea in vivo treatment on the antibody response in mice. Ann Inst Pasteur Immunol, 137D, 355-67.

Gell, P. G. & Kelus, A. S. (1967) Anti-antibodies.

Adv Immunol, 6, 461-78.

Jerne, N. K. 1974. Towards a network theory of the immune system.

Ann. Immunol., 125C, 373-392.

Kunkel, H. G. 1970. Individual antigenic specificity and diversity of human antibodies. 

Fed. Proc., 29, 55-60.

Mpodozis, J. M. 2011. A equação fundamental da Biologia. In:  Vaz , N.M., Mpodozis, J.M., Botelho, J.F. and Ramos, G.C. "Onde está o organismo? - Derivas e outras histórias na Biologia e na Imunologia. Florianópolis SC Brasil: Editora UFSC; pp 25-44.

Oudin, J. & Michel, M. 1963. Une nouvelle forme d'allotypie des globulins du sérum du lapin apparement liée à la fonction et à la specificité anticorps. C. R. Acad. Sci. (Paris), 257, 805-812.

Taliaferro, W. & Taliaferro, L. 1951. Effects of x-rays on immunity: a review.

J. Immunol., 66, 181-212.

Vaz, N. M. & Varela, F. G. 1978. Self and nonsense: an organism-centered approach to immunology. Med. Hypothesis, 4, 231-257.

Wucherpfennig, K. W., Allen, P. M., Celada, F., Cohen, I. R., De Boer, R. J., Christopher Garcia, K., Goldstein, B., Greenspan, R., Hafler, D., Hodgkin, P., Huseby, E. B., Krakauer, D. C., Nemazeem, D., Perelson, A. S., Pinilla, C., Strong, R. K. & Sercarz, E. E. 2007. Polyspecificity of T cell and B cell receptor recognition. Semin Immunol, 19, 216-224.