AAMo Arginase e fibrose.

Macrófagos ativados com citocinas do perfil Th1, principalmente IFNg e TNFa,  sofrem diversas alterações, sendo que o aumento da expressão de iNOS com o consequente aumento da produção de NO é uma característica bem conhecida destes macrófagos classicamente ativados. A função do NO como agente microbicida também é bem conhecida e aceita. Porém, os macrófagos podem ser ativados por vias alternativas, como por exemplo, por citocinas do perfil Th2 como IL-4 e IL-13 que induzem a expressão da arginase ao invés da iNOS. Como a arginase catalisa a formação de ornitina, a qual pode ser usada como precursor de prolina, levantou-se a hipóteses de que este aumento de atividade de arginase nos macrófagos alternativamente ativados (AAMo) era responsável por um aumento na síntese do colágeno e formação de fibrose, já que prolina e hidroxy-prolina são importantes constituintes do colágeno. Em princípio, esta ideia foi (e ainda é) muito bem aceita e diversos trabalhos mostram a presença de AAMo associada com reparo tecidual e fibrose. Entretanto, em 2009, um trabalho do grupo do Dr. Thomas Wynn mostrou que a deleção do gene da arginase em células que expressam lisozima M (proteína expressa em várias células, mas que é expressa na fase tardia de diferenciação de monócitos macrófagos) promove um aumento do tamanho do granuloma e do depósito de colágeno ao redor de ovos de Schistosoma mansoni no fígado dos animais (Pesce et al. 2009). Eles mostram que sistema foi eficiente para depletar a arginase de macrófagos e associaram a arginase de macrófagos à inibição de síntese de colágeno. Eles sugeriram que a arginase dos macrófagos diminuía a disponibilidade de arginina no microambiente, diminuindo substrato para síntese de colágeno (que provavelmente dependia da arginase de fibroblastos). Recentemente, o mesmo grupo utilizou um animal deficiente na arginase em células que expressam Tie2 (um receptor associado com angiogênese expresso em células endoteliais e subpopulações de monócitos/macrófagos). Agora eles investigaram o papel da arginase em diferentes modelos de inflamação associadas a uma resposta Th2 no pulmão. Eles mostraram que, embora a arginase tenha sido depletada nos macrófagos que infiltraram a área inflamada, a formação da fibrose foi simplesmente a mesma(Barron et al. 2013).  A discussão é bem interessante, pois eles sugerem que a arginase nos macrófagos (neste último modelo) aparece apenas como um default estimulado por citocinas Th2, mas sem utilidade nenhuma. Será que a arginase de AAMo não ajuda em nada ou até mesmo diminui a fibrose?
Barron L, Smith AM, El Kasmi KC, Qualls JE, Huang X, Cheever A, Borthwick LA, Wilson MS, Murray PJ, and Wynn TA 2013. Role of arginase 1 from myeloid cells in th2-dominated lung inflammation. PLoS One 8: e61961.
Pesce JT, Ramalingam TR, Mentink-Kane MM, Wilson MS, El Kasmi KC, Smith AM, Thompson RW, Cheever AW, Murray PJ, and Wynn TA 2009. Arginase-1-expressing macrophages suppress Th2 cytokine-driven inflammation and fibrosis. PLoS Pathog 5: e1000371.