Extra, Extra!!! Descoberto o receptor da imunidade inata responsável pela reconhecimento da Flagelina intracelular.

Nos últimos 15 dias dois artigos foram publicados na Nature contendo resultados que demonstram o verdadeiro receptor responsável pelo reconhecimento intracelular da flagelina: Naip5 (ou BIRC1e).


A história da descoberta de Naip5 é muito elegante, o gene foi identificado em screening genéticos buscando o fator responsável pela susceptibilidade de macrófagos de camundongos da linhagem A/J frente à infecção pela bactéria intracelular flagelada Legionella pneumophila. Foi identificado que em comparação com macrófagos de C57BL/6, os de A/J são mais susceptíveis devido a mutações no gene naip5 (estudos clássicos produzidos ao longo da década de 90 pelos grupos de Bill Dietrich, de Harvard e Phillipe Gross de McGill, Canada). Posteriormente, foi demonstrado que Naip5 funciona como um receptor da família dos NOD-like que é responsável pela ativação de caspase-1, constituindo um inflamassoma formado por Naip5 e NLRC4 (antigo Ipaf ou card12) (Zamboni et al., 2006).

Utilizando uma abordagem focada em screenings genéticos, foi inicialmente demonstrado que o agonista desse inflamassoma é a flagelina bacteriana, visto que Legionellas deficientes em flagelina escapavam da ativação por esse inflamassoma (Ren et al., 2006) (seguido por vários outros com flagelinas de Legionella, Pseudomonas, Salmonella, etc.)….

Dessa forma, desde 2006 ficou em aberto se o receptor responsável pelo reconhecimento da flagelina bacteriana intracelular seria Naip5, NLRC4 ou ambos. Para complicar a história, em 2010 foi publicado que NLRC4 era ativado por proteínas basais (Proteínas Rod) dos sistemas de secreção do tipo III de bactérias Gram-negativas: PrgJ (de S. typhimurium), BsaK (de Burkholderia pseudomallei), EprJ e EscI (de Escherichia coli), MxiI (de Shigella flexneri), e PscI (de Pseudomonas aeruginosa). (Miao et al., 2010).

O mistério foi elucidado recentemente. Utilizando abordagens distintas Zhao et al. 2011 (aqui), e Kofoed e Russell 2011 (aqui) demonstraram que o verdadeiro receptor de flagelina é Naip5, NLRC4 funciona como uma proteína adaptadora que faz o link entre a proteina Naip e a pro-casapase-1. Para compreender a sofisticação desse sistema, vale ressaltar que camundongos apresentam diversos genes Naip (Naip1, Naip2, Naip5, Naip6). Ambos os trabalhos confirmam que Naip5 e, com menor eficiência, Naip6 reconhecem flagelina. E para fechar com chave de ouro, ambos reportaram que Naip2 reconhece as proteínas Rod das bactérias Gram-negativas que expressam sistemas de secreção do tipo III. Todos os Naip necessitam da molécula NLRC4 para ativar caspase-1... Consequentemente, NLRC4 passou de receptor para adaptador...


Com isso, nesse mês de Setembro o mundo ganhou pelo menos 3 novos inflammasomas, que devem ser chamados de:

Naip5 inflammasome (Flagelina-Naip5-NLRC4-caspase-1)
Naip6 inflammasome (Flagelina-Naip6-NLRC4-caspase-1)
Naip2 inflammasome (Proteínas Rod-Naip2-NLRC4-caspase-1)


E Naip1? Tem mais por vir...

Referências.
Kofoed, E.M. and Vance, R.E. (2011). Innate immune recognition of bacterial ligands by NAIPs determines inflammasome specificity. Nature.
Miao, E.A., Mao, D.P., Yudkovsky, N., Bonneau, R., Lorang, C.G., Warren, S.E., et al. (2010). Innate immune detection of the type III secretion apparatus through the NLRC4 inflammasome. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 3076-3080.
Ren, T., Zamboni, D.S., Roy, C.R., Dietrich, W.F. and Vance, R.E. (2006). Flagellin-Deficient Legionella Mutants Evade Caspase-1- and Naip5-Mediated Macrophage Immunity. PLoS Pathog 2, e18.
Zamboni, D.S., Kobayashi, K.S., Kohlsdorf, T., Ogura, Y., Long, E.M., Vance, R.E., et al. (2006). The Birc1e cytosolic pattern-recognition receptor contributes to the detection and control of Legionella pneumophila infection. Nat Immunol 7, 318-325.
Zhao, Y., Yang, J., Shi, J., Gong, Y.N., Lu, Q., Xu, H., et al. (2011). The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus. Nature.