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quinta-feira, 22 de setembro de 2011

Células B reguladoras (Breg) agora têm seu marcador: TIM-1





Linfócitos B fazem mais do que produzir anticorpo (não que isso seja pouco). Já é sabido que estas células participam na modulação da resposta imune mediada por células T devido às suas funções como APC, e à produção de citocinas, dentre elas IL-10. A remoção das células B pode levar tanto à melhora quanto ao detrimento do quadro clínico em diferentes doenças autoimunes mediadas por células T. Isto demonstra que as células B exercem papeis complexos no modelamento da resposta de células T.


Células B com função reguladora (Breg) têm sido descritas há certo tempo, e como no caso das Tregs, vários subtipos têm sido propostos: Bregs da zona marginal esplênica (MZ), Bregs da zona de transição (T2-MZ) Bregs foliculares (FO). O fenótipo mais comumente aceito para todos os subtipos de Bregs é a expressão de CD1dhiCD5+ e a produção de IL-10.


No entanto, a produção de IL-10 (condição importante para exercer função reguladora) não é exclusiva de células CD1dhiCD5+. De fato, a maioria das células B que produzem IL-10 não possui esse fenótipo.


As proteínas com domínio TIM (T cell Ig domain and mucin domain) fazem parte de uma família de moléculas co-estimuladoras que desempenham um papel importante na diferenciação de células T CD4 efetoras. Apesar desse nome, o TIM-1 é muito pouco expresso em células T CD4, independentemente dos níveis de ativação (menos de 2%). Já nas células B, é expressa com uma frequência de 5 a 10%. 


Os pesquisadores liderados por David M. Rothstein do Transplantation Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, publicaram recentemente um artigo interessante na JCI onde demonstram que o TIM-1 é um marcador específico das Breg

Foi mostrado que somente aquelas células B que produzem as citocinas IL-4 e IL-10 expressam TIM-1. Além disso, o tratamento com anti-TIM-1 favorece o desenvolvimento de uma resposta Th2, dependente de células B. A IL-4 produzida pelas células Th2 assim induzidas, retroalimenta positivamente a expressão de TIM-1 nas Breg. Finalmente, num modelo experimental de halo enxerto de ilhotas pancreáticas em camundongos diabéticos, foi mostrado que as células B são necessárias para evitar a rejeição do enxerto, de maneira dependente de TIM-1. Estudos prévios tinham mostrado que o anti-TIM-1 promove a sobrevida prolongada de halo enxertos cardíacos, e impede o desenvolvimento de EAE. Neste artigo, a transferência de células B TIM-1+ (a não das células B TIM-1-) promoveu sobrevidas prolongadas de enxertos pancreáticos em animais que tinham recebido previamente o halo enxerto.

As implicações deste trabalho são muito fortes, não só pelo fato de oferecer um novo marcador fenotípico para as células Breg, o que ira facilitar o estudo da indução e do funcionamento destas células. Também aporta uma nova possibilidade de modulação terapêutica do sistema imune.

Referencias
1. Ding Q, Yeung M, Camirand G, Zeng Q, Akiba H, Yagita H, Chalasani G, Sayegh MH, Najafian N, Rothstein DM. Regulatory B cells are identified by expression of TIM-1 and can be induced through TIM-1 ligation to promote tolerance in mice. J Clin Invest. 2011 Sep 1;121(9):3645-56.
2. Dilillo DJ, Matsushita T, Tedder TF. B10 cells and regulatory B cells balance immune responses during inflammation, autoimmunity, and cancer. Ann N Y Acad Sci. 2010;1183:38–57.
3. Mauri C, Blair PA. Regulatory B cells in autoimmunity: developments and controversies. Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):636-43.
4. Mauri C, Ehrenstein MR. The ‘short’ history of regulatory B cells. Trends Immunol. 2008;29(1):34–40.
5. Tung JW, Parks DR, Moore WA, Herzenberg LA. Identification of B-cell subsets: an exposition of 11-color (Hi-D) FACS methods. Methods Mol Biol. 2004;271:37–58.
6. Mauri C. Regulation of immunity and autoimmunity by B cells. Curr Opin Immunol. 2010 Dec;22(6):761-7.


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3 comentários:

  1. Muito bom Fredy. TIM-1 realmente me surpreende porque primeiro foi conhecida na resposta Th2, depois nas infecções virais facilitando a entrada de vírus na célula e agora também funciona como marcador de célula Breg. Vamos esperar mais estudos sobre essa molécula.

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  2. Boa Fredinho....obrigada pelo excelente post. Como disse a Grace, vamos aguardar as cenas dos próximos capítulos. Abraços...

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  3. Obrigado, colegas pelos comentários.
    Abs

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