O seu Foxp3 está acetilado o suficiente?

A expansão ex-vivo das células T reguladoras (Treg) a partir de amostras de sangue periférico com o objetivo de transferi-las posteriormente em pacientes que sofrem diversas doenças inflamatórias seria uma maneira muito interessante (tal vez dentre as mais desejadas atualmente) de utilizar o potencial imuno-modulador destas células (1).

Na carreira por entender o funcionamento destas células, várias dificuldades tem surgido para os pesquisadores (veja os posts previos sobre Tregs aqui). Além da conhecida procura por um marcador adequado para a separação específica de células Treg intatas (que gerou varias discussões interessantes no passado, e que ainda continua a gerar), e da mais recentemente aparição de vários subtipos de Treg e de outras populações celulares com funções supressoras diversas, existe outra dificuldade muito importante para alcançar esse propósito de ter uma infusão de Treg pronta: Como enriquecer uma cultura com células Treg principalmente. Isto é, como fazer com que uma porcentagem muito grande das células que se pretende transfundir seja Treg.

A acetilação de resíduos de lisina é uma modificação pós-traducional sofrida pelo foxp3 que foi descrita há certo tempo. Este processo de acetilação de resíduos de lisina e arginina presentes em histonas (proteínas responsáveis por manter a estrutura do DNA) é crítico para a regulação da expressão gênica. Agora sabe-se também que a acetilação é capaz de regular a função de fatores de transcrição com funções no sistema imune, como o foxp3 e fatores que induzem sua expressão (como NF-Kbp65, smad3, stat5). A acetilação do foxp3 torna esta molécula menos suscetível a ser degradada pelo proteassoma, e ao mesmo tempo potencia sua atividade sobre a expressão de outros genes. 

Entao, para obter uma maior proporção de Treg na sua cultura celular (e com maior potencia supressora), adicione um inibidor da deacetilase apropriada (como a Tricostatina). Ou trate o indivíduo com o inibidor da deacetilase para induzir tal efeito já in vivo (2, 3).

Não é tão simples assim, pois a lista de alvos e efeitos moleculares da acetilacao está crescendo contínuamente. Um fato curioso é o recorrente vínculo entre a resposta ao estresse, regulação metabólica e a regulação da resposta imune. Por falar um exemplo, a sirt-1, uma deacetilase pertencente à família das sirtuins (dependentes de NAD) é crucial na manutenção do funcionamento de foxp3 (4-7), e está envolvida na indução de obesidade entre outras funções (8).

Contudo, esses estudos constituem avanços no entendimento do funcionamento do foxp3 e das Treg, abrindo novas possibilidades terapéuticas para doenças inflamatórias e neoplásicas, entre outras.

Referencias

1. Brunstein CG et al., Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics, Blood 117, 3 (Oct 2010): 1061-1070.
2. Wang L, Tao R, Hancock WW. Using histone deacetylase inhibitors to enhance Foxp3(+) regulatory T-cell function and induce allograft tolerance. Immunol. Cell Biol. 2009 Abr;87(3):195-202.
3. Moon C, Kim SH, Park KS, Choi BK, Lee HS, Park JB, et al. Use of epigenetic modification to induce FOXP3 expression in naïve T cells. Transplant. Proc. 2009 Jun;41(5):1848-1854.
4. van Loosdregt J, Brunen D, Fleskens V, Pals CEGM, Lam EWF, Coffer PJ. Rapid Temporal Control of Foxp3 Protein Degradation by Sirtuin-1. PLoS ONE. 2011 Abr;6(4):e19047.
5. Beier UH, Akimova T, Liu Y, Wang L, Hancock WW. Histone/protein deacetylases control Foxp3 expression and the heat shock response of T-regulatory cells. Curr Opin Immunol [Internet]. 2011 Jul 26.
6. van Loosdregt J, Vercoulen Y, Guichelaar T, Gent YYJ, Beekman JM, van Beekum O, et al. Regulation of Treg functionality by acetylation-mediated Foxp3 protein stabilization. Blood. 2010 Feb 4;115(5):965-974.
7. Beier UH, Wang L, Bhatti TR, Liu Y, Han R, Ge G, et al. Sirtuin-1 targeting promotes Foxp3+ T-regulatory cell function and prolongs allograft survival. Mol. Cell. Biol. 2011 Mar;31(5):1022-1029.
8. Clark SJ, Falchi M, Olsson B, Jacobson P, Cauchi S, Balkau B, et al. Association of Sirtuin 1 (SIRT1) Gene SNPs and Transcript Expression Levels With Severe Obesity. Obesity. 2011 Jul 14.