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terça-feira, 30 de agosto de 2011

Mycobacterium leprae, lições de um casamento quase perfeito

M. leprae vem interagindo com os seres humanos por um longo tempo durante a evolução e desenvolveu vários mecanismos de adaptação que permitem a sua persistência no organismo humano sem, na maioria dos casos, causar dano tecidual significativo. Indivíduos infectados podem ser assintomáticos ou ter doença de evolução longa e com sintomas leves. No entanto, alguns indivíduos apresentam doença mais significativa com diferentes graus de gravidade clínica.
A hanseníase é uma infecção crônica que afeta a pele e os nervos periféricos e podem causar sequelas neurológicas. Os sinais cardinais da hanseníase são lesões de pele com alteração da sensibilidade, espessamento de nervos periféricos e limitações funcionais decorrentes de lesões neurológicas definitivas, e presença de bacilos álcool-ácido resistentes na biópsia da pele ou linfáticos. Exames de confirmação incluem (1) exame bacteriológico, que permite a classificação dos pacientes em dois grupos operacionais, multibacilares (MB) e paucibacilar (PB), e (2) exame histopatológico, que permite a estratificação em diferentes formas clínicas. Formas clínicas espectrais diferem em termos de patologia e resposta imune do hospedeiro contra o bacilo. Estas formas compõem os extremos de (1) hanseníase tuberculóide (HT), com uma resposta Th1 específica e controle da multiplicação do M. leprae; (2) virchowiana (HV) sem resposta Th1 e resposta Th2 preservada, e (3) formas clínicas interpolares, dimorfa tuberculóide (HDT), dimorfa dimorfa (HD), dimorfa virchowiana (HDV), e indeterminada (HI). Na evolução da hanseníase, doença inflamatória aguda pode ocorrer durante ou após o tratamento, conhecida como reações hansenicas. Essas reações são classificadas em dois tipos principais: o tipo I ou reação reação reversa (RR), e o tipo de reação II ou eritema nodoso hansênico (ENH).
Pacientes com a forma clínica HT exibem uma resposta imune de resistência que restringe o crescimento do patógeno. O desenvolvimento de uma resposta imune inata eficaz, juntamente com a baixa virulência do M. leprae, podem mediar a destruição do M. leprae e ativar a resposta imune adaptativa celular, induzindo resistência à doença. Conseqüentemente, poucas lesões e bacilos são observados. Embora eficientes no controle de bacilos, estas respostas participam da destruição dos nervos periféricos. Por outro lado, pacientes com a forma clínica HV apresentam falta de resposta celular específica a antígenos associados ao M. leprae, com uma resposta T helper 2 (Th2) e altas cargas de micobactérias na pele e nervos. No entanto, a maioria dos pacientes de hanseníase apresentam uma resposta intermediária e são classificados como HDT, HD e HDV. Como a resposta imune posiciona-se dentro deste amplo espectro da doença é um ponto importante que ainda não está claro.
Agentes infecciosos invadem, proliferam e produzem substâncias prejudiciais ao tecido durante a promoção da doença. Microorganismos contornam vários obstáculos naturais e podem desencadear uma reação inflamatória nos tecidos, ativando o sistema imune inato. Fagócitos reconhecem patógenos específicos padrões moleculares associados (PAMP), tais como toll-like receptors. Ativação de TLR aumenta a expressão dos sinais co-estimulatórios (B7.1/B7.2) necessários para a ativação de células T e produção de citocinas, importantes para a diferenciação de células T. As células dendríticas (DCs) podem fagocitar M. leprae, e a produção local posterior de citocinas e quimiocinas regula o curso da imunidade mediada por células da resposta imune adaptativa.
Mecanismos interessantes de modulação da resposta imune têm explicado a interação parasita-hospedeiro na infecção pelo M. leprae. Embora DCs sejam apresentadores eficazes de antígenos de M. leprae, a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I e II é regulada negativamente em DCs derivadas de monócitos infectados com M. leprae. Em contraste, DCs estimuladas com antígenos de membrana de M. leprae ativam a expressão MHC classe II e CD40 associadas a produção de interleucina-12 (IL-12), o que sugere que bacilos vivos podem suprimir a interação células T:DCs.
A interação entre o patógeno e a resposta imune adquirida do hospedeiro é um fator determinante da evolução clínica de diversas infecções. A resposta imune adaptativa é capaz de proteger contra a reinfecção e também modular a resposta imune inata positivamente ou negativamente. Na infecção pelo M. leprae as formas polares são relacionadas a esta derivação predominante da resposta para Th1 ou Th2. No entanto, o papel da resposta imune inata de controlar a infecção é apoiado por estudos imunológicos e genéticos. O atual perfil de citocinas na lesão parece estar correlacionada com a função de TLR: citocinas de tipo Th1 estão associados com ativação dos TLR1 e TLR2, e citocinas tipo Th2 estão associadas com a inibição da ativação de DCs. A expressão de TLR1 e TLR2 é mais pronunciada em monócitos e DCs de lesões HT do que no homólogos HV. Além disso, estudos in vitro indicam que as lipoproteínas presentes no M. leprae (19 kDa e 33 kDa) ativam monócitos e derivados de monócitos através de TLR2.
Além disso, os patógenos desenvolveram mecanismos para evadir da resposta imune, incluindo métodos para contornar as barreiras naturais, produção de substâncias supressoras que alteram as respostas inatas, interrupção da apresentação de antígenos e indução de citocinas supressoras, por exemplo, IL-10 e TGF- β, para promover a sua sobrevivência. O desequilíbrio entre os mecanismos de defesa dos hospedeiros e dos patógenos pode levar tanto a proliferação excessiva de agentes infecciosos ou a uma excessiva resposta imune, inflamação tecidual, promovendo a doença. Na infecção por Mycobacterium tuberculosis, TLR2, em particular, tem sido implicado na regulação negativa ou desvio da resposta imune através da indução de interleucina-10 (IL-10) e T-helper 2 ou de células T reguladoras. Além disso, embora a sinalização via TLR em APCs induza efeitos microbicidas e resposta inflamatória, expressão de MHC classe II, processamento do antígeno e apresentação, essas funções são inibidas pela sinalização prolongada com agonistas de TLR2, TLR9 e TLR4. Este efeito não é específico para M. tuberculosis, pois pode ser induzido por componentes de muitos microrganismos. Assim, é possível que este mecanismo seja também importante durante infecções persistentes com patógenos como o M. leprae, que sobrevivem no meio intravacuolar aos mecanismos microbicidas, co-localizando-se com TLRs em fagossomos, onde induz prolongada sinalização TLR. Considerando-se que M. leprae é um patógeno de baixa virulência, a redução da apresentação de antígenos pode ser um mecanismo geral de feedback negativo que impede a inflamação tecidual excessiva, utilizado pelas bactérias para criar um nicho para a sobrevivência dentro de macrófagos infectados para permitir a evasão dos mecanismos ativadores induzidos pelas células T CD4 +. Este mecanismo pode ser importante para o hospedeiro humano, porque a maioria das pessoas infectadas são assintomáticas.
O desequilíbrio dessa relação M. leprae: homem determina as complicações mais graves da doença, como as reações hansênicas e as lesões neurológicas. Por exemplo, dano nos nervos é a complicação mais indesejável da hanseniase, levando a diferentes graus de incapacidade física. A imunopatogênese da lesão do nervo durante a hanseníase varia com o tipo de resposta imune, mas em todos os casos, mecanismos mediados pela resposta imunológica são demonstrados. Em pacientes do pólo tuberculóide, a resposta Th1 ativada pode levar à formação de granuloma tuberculóide e necrose, que pode culminar no aparecimento de abscessos e destruição completa dos nervos. Há uma associação entre a produção de IFN-g e danos neurais, e o nível desta citocina é diretamente proporcional ao número de nervos danificados. Por sua vez, em pacientes MB (lepromatosa formas clínicas), com predomínio da resposta Th2, a neuropatia está relacionada com a infecção dos nervos periféricos pelo bacilo. A micobactéria tem uma predileção por células de Schwann, que envolve as fibras mielinizadas dos nervos. Células infectadas nos nervos periféricos são capazes de processar e apresentar antígenos às células T, e que podem ser alvos da resposta imune. Portanto, uma resposta imune inflamatória é, provavelmente, também responsável pelo aparecimento de lesões neurais, uma vez que o envolvimento na função neural ocorre mais rapidamente e mais severamente nos pacientes com uma resposta imune celular preservada.
Apesar do conhecimento ter avançado na hanseníase, ainda existem algumas lacunas no entendimento dos determinantes envolvidos no estabelecimento de fenótipos da doença imunológica. A modulação perfeita da resposta imune ao M. leprae deve ser melhor estudada para que seja alcançada a perfeita relação M. leprae:homem.
Amelia de Jesus

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