JournalClub -IBA: Células não infectadas conduzindo a resposta imune??

Décadas atrás o epitélio intestinal era considerado apenas como uma barreira de defesa contra microorganismos, um agente passivo da imunidade inata. Porém, hoje sabemos que as células epiteliais também são capazes de detectar a presença de patógenos via PRRs como receptores do tipo Toll e Nod ativando vias de sinalização das MAP kinases e fatores de transcrição como NF-κB. Consequentemente há produção de citocinas proinflamatórias e quimiocinas como IL-8, que é crucial no recrutamento de neutrófilos para o sítio da infecção. Com base nesses conhecimentos, faz sentido pensarmos que as citocinas proinflamatórias são produzidas pela própria célula infectada. No entanto, o trabalho de Kasper e colaboradores publicado na Immunity em Novembro de 2010 nos surpreende ao demonstrar em modelo de infecção por Shigella flexneri que as células não infectadas são as grandes responsáveis pelo desenvolvimento da resposta imune local. Mas como??

A Shigella sp. produz fatores de virulência (OspF e OspG) com grande poder imunossupressor capazes de inibir a produção de IL-8 na célula hospedeira. Porém, na shigelose, esta citocina continua sendo altamente produzida na mucosa intestinal. Como seria possível as células epiteliais reverterem o efeito supressor da bactéria? Para responder essa questão foi necessário considerar o que acontece com cada célula individualmente durante a infecção. E foi assim, analisando célula a célula que surpreendentemente observou-se que a ativação de MAP quinases e NF-κB e a produção de IL-8 ocorrem não apenas nas células infectadas, mas principalmente nas células vizinhas não-infectadas. Em trabalho paralelo publicado por Dolowschiak e colaboradores, na infecção por Listeria monocytogenes foi observado que as células não infectadas adjacentes foram ativadas em maior intensidade do que as células infectadas, sendo as principais produtoras de CXCL-2 e de ROIs.

Curiosamente, ambos os trabalhos excluíram a possibilidade de que as células não-infectadas tenham algum contato com o patógeno ou estão sendo ativadas por fatores parácrinos secretados por células infectadas. Ou seja, a ativação de células vizinhas não-infectadas é um mecanismo do próprio hospedeiro e depende do contato célula-célula. Na infecção de células murinas por L. monocytogenes a ativação das células não infectadas foi resistente à ação de inibidores de gap junctions, porém observou-se que a produção de CXCL-2 por essas células foi dependente de ROIs levando a hipótese de que essas moléculas são responsáveis por ativar as células vizinhas. Ao contrário, utilizando células com alta expressão (A431-Cx43) ou deficientes (A431) de conexinas, na infecção por S. flexneri, a sinalização intercelular foi dependente de gap junctions e a transmissão desse sinal célula-célula mostrou ser mais intensa nas células mais próximas à célula infectada. Esses resultados contrastantes podem ser devido aos diferentes modelos e patógenos utilizados. De qualquer forma, ainda é necessário associar a ativação de diferentes PRRs com a via de comunicação e ainda identificar quais são essas moléculas sinalizadoras transferidas célula-célula.

Estes artigos são pioneiros ao propor novos mecanismos do hospedeiro contra bactérias patogênicas. Muitas questões sobre como esses mecanismos são ativados e transmitidos célula-célula ainda devem ser esclarecidas. O estudo da ativação de células não infectadas é claramente de grande interesse e podem abrir novos caminhos para o entendimento da imunidade inata.

Post de Ana Carolina Pagliaroni; Cláudia Danella Polli; Patrícia Assis.

Referência:
Hardt WD. Infected cell in trouble: bystander cells ring the bell. Immunity. 2010 Nov 24;33(5):652-4.