Journal Club - IBA. Apresentação de antígenos via MHCII: regulação refinada garantindo resposta imune eficiente

A regulação da expressão de MHCII é importante tanto para induzir resposta imune quanto para prevenir autoimunidade. A presença destas moléculas em células intraepiteliais tímicas é necessária para promover a seleção positiva de linfócitos T CD4+ que induzirão resposta imune na periferia quando houver o encontro com o complexo antígeno/MHCII. Ao mesmo tempo, a expressão exacerbada desse MHCII pode provocar o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Desta maneira, o sistema imunológico possui um sistema altamente refinado de regulação da expressão das moléculas do MHC de classe II. Todo esse sistema é centralizado na ação de uma única molécula, a CIITA (transativadora de genes do MHCII), que é capaz de promover a transcrição dos genes de todas as moléculas de MHCII por recrutar tanto fatores de remodelamento da cromatina, como fatores promotores de transcrição.

Modificações pós-traducionais também podem regular a apresentação de antígenos via MHCII por impedir a expressão do MHCII na membrana das células apresentadoras de antígenos. Como demonstrado por Walseng, et al, 2010, a ubiquitinação das cadeias a e b do MHCII por uma enzima E3 ubiquitina ligase (March-1), promove a retenção destas cadeias no compartimento endossomal, e seu endereçamento para degradação no lisossomo em células dendríticas imaturas. A expressão de March-1 nestas células imaturas impede que o MHCII seja expresso de uma maneira estável na membrana plasmática das células. Por outro lado, as células dendríticas maduras possuem uma menor expressão de March-1. Assim, as cadeias a e b não sofrem ubiquitinação, e podem assim, permanecer por mais tempo expressas na superfície de células dendríticas possibilitando uma ativação efetiva de linfócitos T CD4 e o desenvolvimento de uma resposta imune adequada.

A fim de elucidar melhor os mecanismos que regulam a expressão das moléculas de MHCII e apresentação de antígenos, Paul, et al, 2011, realizaram um mapeamento geral de vários genes relacionados com este processo através de análises em high-throughput do silenciamento de genes por RNAi e posterior verificação do fenótipo por citometria de fluxo. De todos os genes descritos, nove foram encontrados agindo diretamente na transcrição de MHC-II. Destes nove, foi encontrado um gene (RMND5B) cuja função ainda não estava completamente elucidada, porém, já se sabia que RMND5B poderia se interagir com SMADs. Assim, sabendo-se que SMAD4 promovia uma diminuição da expressão de MHCII sob estimulação por TGF-b, os autores avaliaram a participação de RMND5B nesta via de inibição. Mesmo não conseguindo mostrar nenhuma interação direta desta molécula com SMAD4, foi mostrado que RMND5B está, de fato, participando da via de inibição feita por TGF-b (figura 01).

Figura 1: Redes de sinalização envolvidas na regulação da expressão de genes do MHCII.

Os autores também descrevem neste trabalho uma via de transporte do MHCII para a membrana das células dendríticas baseado na interação actina-miosina e de maneira dependente da GTPase ARL14/ARF7 (figura 02). Este estudo mostrou novas vias de sinalização e transporte que estão envolvidos na expressão do MHCII e apresentação de antígenos, que podem ser potenciais alvos para investigação do tratamento de várias doenças, inclusive autoimunes. Figura 2: Resumo da via de ativação de actina baseado na ARL14/ARF7 promovendo o transporte do MHCII.

Referências:

Paul, P.; van den Hoorn, T.; et al. A genome-wide multidimensional RNAi screen reveals pathways controlling MHC class II antigen presentation. Cell, 2011.
Reith, W.; Gut-Landmann, S.L.; Waldburger, J-M. Regulation of MHC class II gene expression by the class II transactivator. Nat. Rev. Immunol, 2005.
Walseng, E.; Furuta, K.; Boch, B.; Wieh, K.; Natsuky, Y.; Bakke, O.; Ishido, S.; Roche, P. Ubiquitination regulates MHC class II-peptide complex retention and degradation in dendritic cells. PNAS, 2010.
Wu, X.; Kong, K.; Luchsinger, L.; Smith, B.; Xu, Y. Regulating the activity of Class II transactivator by posttranslational modifications: exploring the possibilities. Mol. Cell. Biol. 2009.

Post de: Éverton Padilha, Gilberto Sabino, Isabela Fontoura