A recombinação dos genes V(D)J do locus da imunoglobulina (Ig) e sua regulação são, sem dúvida, assuntos muito intrigantes e enigmáticos da Imunologia. Existem alguns eventos essenciais na recombinação V(D)J durante o desenvolvimento dos linfócitos B, entre eles estão: presença e atividade das proteínas RAG (estágio e linhagem específicas), mecanismos epigenéticos que influenciam na conformação da cromatina e, desta forma, a acessibilidade a determinadas regiões do DNA, e a presença de proteínas responsáveis pela formação de “loops” e contração do DNA.
Um regulador potencial, envolvido com a formação de “loops” na cromatina em muitos loci no genoma, é o fator de ligação CTCF, o qual pode interagir juntamente com a proteína nuclear coesina (que facilita a coesão da cromatina) e promove a regulação gênica. Adicionalmente, o fator de transcrição Pax5, envolvido com a ativação de células B, está relacionado com contração do locus da cadeia pesada da Ig (IgH).
Em 2009, Degner e colaboradores identificaram, pela primeira vez, importantes sítios de ligação de CTCF nos loci IgH, Igκ (cadeia leve Kappa) e λ (cadeia leve lambda). Neste estudo foi demonstrado também que a proteína coesina, co-localiza com sítios para CTCF de forma específica para linhagem B e para o estágio de desenvolvimento dessas células. O modelo “Roseta”, proposto em 2010, é o que melhor representa o envolvimento dessas proteínas, que auxiliam na contração do locus IgH e na formação dos “loops”, favorecendo a recombinação V(D)J. Entretanto, outros fatores nucleares podem estar envolvidos neste processo de contração do locus da IgH gerando elementos reguladores.
A recombinação VH-DJH da IgH é regulada de forma temporal e espacial durante as fases precoces do desenvolvimento das células B. Porém, nenhum outro elemento regulador além dos promotores dos genes VH tinha sido descrito ao longo de todo o cluster de genes VH. Em publicação de Fevereiro de 2011 (Immunity), Ebert e colaboradores destacaram a presença de regiões reguladoras (estágio/linhagem específicas) dependentes de Pax5 upstream aos genes da família VH3609 na porção distal do locus da IgH. Estes elementos reguladores, chamados de PAIRs (Pax5-activated intergenic repeats) são altamente conservados, possuem cromatina ativa dependente de Pax5, além de sítios de ligação para os fatores de transcrição CTCF, E2A e Pax5 na célula pró-B. Estas regiões também são capazes de gerar transcritos antisense, conhecidos por ajudar na acessibilidade ao locus dos genes VH no momento da recombinação V-DJ. Em timócitos DP (duplo positivos) e nos estágios de células progenitora ou célula pré-B, não há a ligação de Pax5 a esses PAIRs, inativando esses elementos e impedindo assim a transcrição antisense e a recombinação dos genes VH nestes tipos celulares. Desta forma, os autores sugerem que os PAIRs representam elementos reguladores críticos para garantir a utilização de genes VH presentes na porção distal do locus durante o rearranjo destes com os segmentos DJH já recombinados.
Estes trabalhos dão um passo à frente na compreensão de como esses fatores reguladores colaboram para produzir o repertório diverso de anticorpos durante o desenvolvimento do linfócito B. Vale ressaltar que essa diversidade é fundamental na proteção efetiva contra a grande variedade de patógenos.
Post de Fabrício Souto; Giuliano Bonfá e Juliana Ueda.
Para mais detalhes:
1) Cutting Edge: Developmental Stage-Specific Recruitment of Cohesin to CTCF Sites throughout Immunoglobulin Loci during B Lymphocyte Development
Stephanie C. Degner, Timothy P. Wong, Gytis Jankevicius, and Ann J. Feeney
The Journal of Immunology 182, 44-48, January 1, 2009.
2) Epigenetic and 3-dimensional regulation of V(D)J rearrangement of immunoglobulin genes.
Stephanie C. Degner-Leisso, Ann J. Feeney
Seminar in Immunology 22 346-352, 2010
3) The Distal VH Gene Cluster of the Igh Locus Contains Distinct Regulatory Elements with Pax5 Transcription Factor-Dependent Activity in Pro-B Cells
Anja Ebert, Shane McManus, Hiromi Tagoh, Jasna Medvedovic, Giorgia Salvagiotto, Maria Novatchkova, Ido Tamir, Andreas Sommer, Markus Jaritz, and Meinrad Busslinger.
Immunity 34, 175–187, February 25, 2011.
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