DA IMPORTÂNCIA DE MIGRAR: Neutrófilos, Hipóxia tecidual e a resolução da Inflamação.

       

       Na minha cabeça, os neutrófilos sempre foram sinônimos de inflamação. Não por acaso. Esses polimorfonucleares são importantes marcadores da resposta inflamatória aguda. E a contribuição dessas células na fisiopatologia de diversas doenças inflamatórias crônicas é bastante discutida na literatura.

Os neutrófilos são excelentes “sensores” capazes de reconhecer bactérias e seus produtos e, mediadores da inflamação. Também são exímios corredores; rapidamente migram e infiltram para os tecidos com injúria. Ao ativarem, os neutrófilos tornam-se capazes de detectar e matar microorganismos invasores, por uma série de mecanismos que envolvem: a liberação de grânulos, fagocitose, e a liberação de espécies reativas de nitrogênio e oxigênio. Em geral, para que essa maquinaria mortífera funcione é fundamental uma atividade ótima da NADHH oxidase, uma cadeia de elétrons presente nas membranas dos neutrófilos (e de outros tipos celulares) capaz de formar superóxidos (O₂^-) a partir do oxigênio molecular (O₂), processo que inicia o burst respiratório. Como consequência, sítios inflamatórios tendem a escassez de oxigênio, processo conhecido como “hipóxia inflamatória” (Robinson, 2009) .

Neste belíssimo artigo da Immunity Campbell e colegas, elucidaram novos mecanismos desse processo e desvendam a influência, até então não apreciada, dos neutrófilos na regulação e resolução da inflamação. Isso mesmo. Pode soar paradoxal, porém Campbel e equipe avaliaram in vitro a influência que os neutrófilos, ao migrar, exercem nas células epiteliais. E concluíram que essas células mudam seu perfil de expressão gênica de RNAm, aumentando  genes relacionados a hipóxia. Isso ocorre em resposta a queda da disponibilidade de oxigênio no microambiente, consumido pelo neutrófilo que migrou.

Para validar essas descobertas in vivo, a equipe utilizou um modelo de doença inflamatória intestinal (IBD), em camundongo, induzida por TNBS (trinitrobenzenesulfonic acid). Usando camundongos HIF reporter (Hypoxia-Inducible Factor) foi demonstrado que a depleção de neutrófilos, curiosamente, piora o quadro inflamatório associado à IBD nesses animais. Já com o uso de camundongos CGD (deficientes de NADPH oxidase) observou-se que o acúmulo de neutrófilos, incapazes de consumir o oxigênio, promovia o desenvolvimento de um quadro de colite grave. A gravidade, contudo, foi amenizada quando administrado o fator de transcrição HIF que foi associado ao aumento da sobrevida dos animais. De fato, Campbell e colegas constataram que a hipóxia mediada por neutrófilos em animais WT induzidos à colite experimental, resultava no aumento e na estabilização do fator HIF, cuja função protetora em mucosas já era conhecida. A estabilização do HIF, por sua vez, induz uma resposta protetora nas células epiteliais que passam a produzir mais mucina (principal composto do muco), além de melhorar as funções das barreiras de mucosa contra agentes microbianos, principalmente, devido ao aumento das células caliciformes.

Neutrófilos ativados induzem hipóxia e geram proteção

Crédito da imagem: Niels Borregaard (immunity/2014)

 Esse trabalho muda paradigmas, principalmente na forma como entendemos a interação dos neutrófilos com os tecidos inflamados. Nos leva a repensar as estratégias que usamos para melhorar as respostas inflamatórias. E mostra que nem tudo é o que parece ser, afinal, ao migrar os neutrófilos deixam também seus efeitos anti-inflamatórios.

Post de Rodrigo P. Almeida Rodrigues (Mestrando FMRP/IBA)