E os lipídeos continuam na pista!

Tem ficado cada vez mais evidente que lipídeos possuem um papel fundamental na modulação da resposta imune, como já comentado aqui no blog. Este mês, o grupo do Dr. Michael Brenner, da Harvard Medical School, publicou na Nature Immunology mais um interessante artigo sobre o uma importante função dos lipídeos na resposta imunológica.

Godfrey et al. 2011 - Ativação de células iNKT por lipídeos endógenos

Células T natural killer invariantes (iNKT) compõe um subgrupo de células T ab que reconhecem antígenos lipídicos apresentados por moléculas CD1d, as quais não são polimórficas. Diferentemente do receptor das células T (TCR) específicos ao peptídeo-MHC que são altamente diversos, as células iNKT possuem um TCR com um repertório de cadeias b limitado.

Após contato com LPS ou outros agonistas de TLRs, as células iNKTs se ativam rapidamente. Dois sinais são necessários para que a ativação das células iNKTs ocorra: o primeiro é dado através do reconhecimento do complexo CD1d-lipídeo pelo TCR, e o segundo sinal é fornecido pela citocina IL-12 liberada pela célula apresentadora de antígeno.

É intrigante entender como as células iNKT que possuem um TCR invariante, restrito a uma molécula não polimórfica (CD1d) são ativados por uma variedade de processos patológicos infecciosos ou não. Além disso, as células iNKT são ativadas em situações em que não há presença de lipídeos exógenos derivados de patógenos, fato este que sugere um papel importante para os lipídeos próprios.

O artigo publicado pelo grupo do Dr. Brenner identificou um abundante lipídeo endógeno, chamado b-d-glucopyranosylceramide (b-GlcCer), que mostrou ser um potente ativador de células iNKT. Além disso, este lipídeo próprio, presente em camundongos e humanos, possui atividade dependente da composição da sua cadeia N-acil, e se acumula durante processos infecciosos e em resposta a agonistas de TLRs, contribuindo para a ativação das células iNKT.

Brennan et al. 2011 - Estrutura do lipídeo endógeno b-GlcCer

Os autores propuseram que o reconhecimento do lipídeo endógeno b-GlcCer pelo receptor invariante das células iNKT tem um papel crucial na iniciação da resposta imunológica, ajudando a transformar os sinais de perigo em ativação das células iNKT.

A propriedade imunomoduladora dos lipídeos é fascinante e ainda temos muito o que descobrir com eles!

Referências

Brennan, P.J. et al. Nat. Immunol. 12, 1202–1211 (2011).

Godfrey et al. Nat. Immunol. 12, 1202–1211 (2011).

Macrófagos fornecendo calor?????

Não é de hoje que sabemos que a regulação da temperatura corporal pelo sistema nervoso central é essencial para as funções fisiológicas observadas na saúde e na doença. Esse processo é finamente regulado pela termogênese, a qual é gerada pela presença do tecido adiposo branco e, em especial, pelo tecido adiposo marrom. O marrom é encontrado em todos os neonatos das espécies mamíferas, mantendo-se presente em quantidades consideráveis apenas em indivíduos adultos de espécies hibernantes, e praticamente ausentes em humanos adultos. O adipócito branco é um reservatório energético, enquanto o marrom é equipado com uma espécie de mitocôndria que rapidamente converte a gordura estocada em calor. Para evitar um gasto energético desnecessário, a termogênese ocorre somente quando neurônios conectados ao tecido adiposo liberam catecolaminas. Numa condição de frio, o hipotálamo libera descargas simpáticas que resultam na liberação de catecolaminas (i.e. noradrenalina) para os tecidos gordurosos branco e marrom. Ao se ligar nos receptores β3-adrenérgicos, a noradrenalina induz a lipólise de adipócitos brancos, liberando gordura na corrente sanguínea, bem como estimula a expressão de genes termogênicos, como fator coativador 1 de PPAR-γ (PPARgc1a) e o Acsl 1 (acyl–CoA synthetase long- chain family member 1) em adipócitos marrons, que, em conjunto, liberam calor. Mas os neurônios não são os únicos reguladores da termogênese. Acreditem, macrófagos também estão envolvidos nesse fenômeno.

A termogênese ocorre quando camundongos são expostos a 4°C, ou a 22°C (baixa), mas não a 30°C – representando a termoneutralidade. Pois é, acreditem, a exposição ao frio induz a geração de macrófagos alternativos (M2) nos tecidos adiposos brancos e marrons, com alta capacidade em secretar catecolaminas, como dopamina, noradrenalina e adrenalina (Nguyen, Nature 2011, aqui). Estas induzem a expressão de genes termogênicos nos tecidos adiposos, lipólise do tecido adiposo branco e, com isso, a geração de calor. Macrófago induzindo calor!!!!

Tal efeito (geração de calor) é mediado por IL-4, visto que na sua ausência (ou do seu receptor) os animais não conseguiram manter a temperatura corporal, sucumbindo após exposição prolongada ao frio. Macrófagos oriundos de animais IL-4-/- apresentaram deficiência nas enzimas que sintetizam as catecolaminas, como tirosina hidroxilase (Th), dopa descarboxilase (Ddc) e dopamina β-hidrolase (Dbh), portanto não produzem calor. Isso é verdade porque a temperatura corporal é restaurada em animais IL-4-/- tratados com agonista sintético do receptor β3-adrenérgico, que também perde peso em temperaturas baixas. (Quer emagrecer??? Expresse muita IL-4).

Também nesse sentido, pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP estão envolvidos em investigar o papel do estresse causado pelo frio na modulação de macrófagos. Sesti e colaboradores (aqui) demonstraram que as catecolaminas e corticoesterona produzidas após exposição a baixas temperaturas (4° C) induzem a polarização de macrófagos ativados alternativamente.

Mas algumas questões permanecem: Qual a contribuição dos macrófagos ativados alternativamente na atividade do sistema nervoso?? Será que os indivíduos que apresentam alergia ao frio são aqueles que geram grande quantidade de macrófagos ativados alternativamente??

Vanessa Carregaro (Pós-doutoranda –IBA / FMRP)

SCHOLARSHIPS

Spring School on Immunology, 11th to 16th of March 2012

Ettal, Bavaria, Germany

German Society for Immunology

Every year in spring the German Society for Immunology (DGfI) hosts the ‘Spring School on Immunology’ in Ettal, Bavaria. In the intimate setting of an old cloister, 60 doctoral students and 25 lecturers, experts in their field, come together to discuss the latest developments in Immunology.

This School is part of the DGfI´s Academy for Immunology and offers advanced training for students who already have good knowledge of Immunology. The School thus primarily addresses doctoral students in the later stages of their PhD training.

The School is based on plenary lectures reviewing the themes of the School while also offering ample time for discussions. Because of the active participation in the sessions and the intense exchange, the students will have excellent opportunities for networking early on in their career.

Topics:

Innate Immunity

Adaptive Immunity

Infection/Vaccination

Tumor

Allergy

Autoimmunity

Cytometry and Cell Sorting Technology

Applications from Germany, Switzerland and Austria will usually be given preference. However, we are pleased to announce that – through joint sponsorship by IUIS and the German Society for Immunology - 3 full scholarships will be offered for this School for applicants from developing

countries.

The stipend covers:

Travel costs of up to 2000 USD (covered by the IUIS)

Registration and accommodation for the duration of the school (covered by the DGfI)

Any other extra expenses will be the responsibility of the student.

To qualify: the students must show signs of future leadership. Our mission is to identify tomorrow´s teachers of Immunology and leaders in their field in their home country.

Application:

Please download the application form from http://dgfi.org/web/spring-school/register.htm

Send to: Ulrike Meltzer (meltzer@dgfi.org) and clearly state in your email that you are applying for the IUIS-DGfI scholarships

DEADLINE: 13th of January 2012

Journal Club – Iba: Vacina contra tuberculose promete imunidade esterilizante

A necessidade do desenvolvimento de novas vacinas contra a tuberculose (TB) tem levado vários grupos de pesquisas a buscarem diferentes alternativas para substituir ou melhorar a eficácia da vacina BCG (Bacilo de Calmett e Guerin), a única aprovada para uso em humanos. Para tanto, o conhecimento dos mecanismos pelo qual Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) evade da resposta do sistema imune inato e adaptativo tem direcionado o desenvolvimento de novas vacinas contra TB.

Pesquisas recentes têm demonstrado que proteínas secretadas durante a fase aguda e presentes na fase de latência são fortes candidatas a uma vacina, pois ativam uma resposta imune tanto profilática quanto terapêutica. Aagaard e colaboradores³ utilizaram os antígenos ESAT-6 e Ag85B, os quais são secretados durante a fase aguda, fusionados com a proteína Rv2660c expressa em ambas as fases da infecção por M. tuberculosis, e formulou a vacina H56. Esta, quando utilizada como vacina profilática e terapêutica, ou como um reforço da BCG, mostrou-se eficaz na ativação de resposta imune, caracterizada pela presença de células T CD4⁺ polifuncionais, capazes de diminuir o número de bacilos no pulmão de animais infectados.

Outra candidata à vacina que se mostrou promissora foi desenvolvida por Sweeney e colaboradores². Esses autores desenvolveram uma vacina composta por um microorganismo vivo não virulento (M smegmatis – cepa IKE), usado como vetor no desenvolvimento de uma cepa vacinal, recombinada com o loci gênico esx-3 de M. tuberculosis, denominada IKEPLUS. As proteínas codificadas por este loci induziram uma potente resposta imune do padrão Th1 (figura 1), resultando na diminuição da carga bacteriana e aumento da sobrevida dos camundongos após o desafio.

Baseado no conhecimento sobre a biologia do bacilo, esses dois trabalhos trazem novas abordagens vacinais na tentativa de substituir ou aprimorar o BCG, de modo que não seja necessário o uso do microrganismo inteiro, mas apenas as proteínas imunogênicas de M. tuberculosis. Dessa forma, há perspectivas para o surgimento de novas vacinas que possam ser avaliadas em modelos animais que se assemelham a TB humana.

Vacina candidata a induzir imunidade esterilizante contra M. tuberculosis

Post de Cássia Alves Sergio, Everton Padilha e Thiago Malardo

Referências:

1- Helen McShane & Ann Williams .Nat. Med. 17, (2011).

2- Sweeney, K.A. et al. Nat. Med. 17, 1261–1268 (2011).

3- Aagaard, C. et al. Nat. Med. 17, 189–194 (2011).

...Dar rIL-6 para reforçar a resposta imune frente a infecções virais crônicas?

Parte essencial do sucesso de um agente infeccioso é garantir a latência da infecção no hospedeiro mediante a manipulação da resposta imune a través de diversos mecanismos que incluem deleção ou exaustão das células T, alteração da produção de anticorpos e de citocinas...  Infecções virais crônicas proporcionam modelos interessantes para o estudo destes fenômenos.

Um artigo publicado na Science em Novembro 11 (1), mostrou um aspecto interessante do papel de IL-6 na resposta imune frente a este tipo de infecções crônicas. Usando um modelo de infecção viral crônica e comparando-o com uma infecção aguda em camundongos, foi mostrado que no caso crônico existem dois picos de produção desta importante e pleiotrópica citocina. A novidade é respeito à função do segundo pico, essencial para o controle da carga viral, por ser requerido para indução de células T Helper Foliculares (CD4 que se caracterizam por expressarem CXCR5, PD-1 CD200, ICOS e ausência de SLAM), a traves da ativação do fator de transcrição Bcl6 (2). A fonte principal desse segundo pico de IL-6 são as células dendríticas foliculares.

Na ausência desta produção tardia de IL-6 não há um adequado desenvolvimento de células TFH, e conseqüentemente não há desenvolvimento de centros germinativos, levando a uma deficiente resposta de anticorpos frente ao vírus, e obviamente um aumento da carga viral nesta fase da infecção.

Este artigo me lembra algo importante de considerar sempre nas nossas pesquisas: Além de perguntar ”quem produz o quê”, temos que nos perguntar:  “Quando”.  E este artigo mostra abordagens práticas para analisar este ultimo ponto, no caso da produção de IL-6. 

 

Alguns artigos anteriores sugerem que IL-6 poderia ser importante na fisiopaologia de infecções virais crônicas em humanos (3). Contudo,  falta confirmar se o mesmo fenômeno mostrado aqui, de IL-6 produzida de forma tardia, ocorreria em infecções virais crônicas em humanos, ou até mesmo em outras infecções produzidas por patôgenos intracelulares. Tal vez seja bom dar um “boost ” de IL-6 no momento certo para pacientes sofrendo de infecções virais crônicas como hepatite ou HIV?

Referencias

1- Harker JA, Lewis GM, Mack L, Zuniga EI.  Late interleukin-6 escalates T follicular helper cell responses and controls a chronic viral infection. Science. 2011 Nov 11;334(6057):825-9. Epub 2011 Sep 29.PMID: 21960530

2- Kitano M, Moriyama S, Ando Y, Hikida M, Mori Y, Kurosaki T, Okada T. Bcl6 protein expression shapes pre-germinal center B cell dynamics and follicular helper T cell heterogeneity. Immunity. 2011 Jun 24;34(6):961-72. PMID: 21636294

3- Birx DL, Redfield RR, Tencer K, Fowler A, Burke DS, Tosato G. Induction of interleukin-6 during human immunodeficiency virus infection. Blood. 1990 Dec 1;76(11):2303-10. PMID: 2257304.

Descoberto o primeiro inflamassoma independente de caspase-1

No inicio desse mês, foi publicado na revista Nature (aqui) um artigo que deve se tornar um dos seminais na área do inflamassoma.

Pesquisadores da Genentech, liderados por Vishva Dixit (que por sinal é um grande admirador do Brasil) demonstraram que a caspase-11 de camundongos (caspase-4 de humanos) participa da ativação de um novo inflamassoma.

Esse inflamassoma é ativado por bactérias patogênicas entéricas como E. coli e Vibrio cholerae ou por toxinas produzidas por essas bactérias. Entre elas a toxina colérica. Vale ressaltar que a toxina colérica é extremamente importante para a patogênese de cólera: a administração da toxina sozinha para indivíduos saudáveis pode recapitular os sintomas da doença, mesmo em ausência da bactéria.
Esse novo inflamassoma é independente de caspase-1 e das proteínas adaptadoras conhecidas: ASC e NLRC4. Uma vez ativado esse inflamassoma de caspase-11 induz a célula a um processo de morte celular inflamatória denominado piroptose (nesse caso, ocorre sem a secreção de IL-1b, cuja clivagem é dependente de ASC/Caspase-1), mas com a produção de IL-1a.

O inflamassoma de caspase-11 pode também ativar caspase-1, ativando o inflamassoma canônico composto por NLRP3/ASC/Caspase-1. Isso seria importante para garantir uma resposta mais robusta, provavelmente necessária diante da infecção por patógenos entéricos produtores de toxinas potentes como a colérica, shiga, etc...

A pergunta que fica é: quem é o Nod-like receptor responsável pela ativação esse inflamassoma?

Ainda não se sabe, mas garanto que tem um monte de gente correndo atrás disso.

Tem mais por vir...

Abraços,
Dario.

A nova era da ciência em rede

Subi ansiosa as barulhentas escadas de madeira do Berkman Center for the Internet, em Harvard. Eu iria, finalmente, conhecer o Michael Nielsen, autor de um blog que leio há tempos (aqui).

Nielsen, um dos pioneiros da computação quântica, é ensaísta, palestrante e defensor da Open Science.

Ele proferiu uma palestra no final de outubro sobre o seu livro, Reinventing Discovery - The New Era of Networked Science, lançado recentemente pela Princeton University Press (aqui).



O entusiasmo de Nielsen com o tema Open Science é visível e contagiante. Ele defende que podemos usar a internet para construir ferramentas que expandem, amplificam nossa inteligência coletiva.

O que isso significa para a ciência? Sim, fazer ciência em rede e de uma maneira aberta.

Até agora li metade do livro. Recomendo. Aí vai o texto da orelha do livro:

In Reinventing Discovery, Michael Nielsen argues that we are living at the dawn of the most dramatic change in science in more than 300 years. This change is being driven by powerful new cognitive tools, enabled by the internet, which are greatly accelerating scientific discovery. There are many books about how the internet is changing business or the workplace or government. But this is the first book about something much more fundamental: how the internet is transforming the nature of our collective intelligence and how we understand the world.

Reinventing Discovery tells the exciting story of an unprecedented new era of networked science. We learn, for example, how mathematicians in the Polymath Project are spontaneously coming together to collaborate online, tackling and rapidly demolishing previously unsolved problems. We learn how 250,000 amateur astronomers are working together in a project called Galaxy Zoo to understand the large-scale structure of the Universe, and how they are making astonishing discoveries, including an entirely new kind of galaxy. These efforts are just a small part of the larger story told in this book--the story of how scientists are using the internet to dramatically expand our problem-solving ability and increase our combined brainpower.

This is a book for anyone who wants to understand how the online world is revolutionizing scientific discovery today--and why the revolution is just beginning.

O vídeo da palestra está disponível aqui (no canto inferior esquerdo da página). Um resumo das ideias do livro foi publicado no The Wall Street Journal, divulgado pelo Valor Econômico e reproduzido pelo Jornal da Ciência (aqui).

A palestra em Harvard foi bem similar, quase idêntica, ao que ele falou no Ted Talk abaixo.

Estresse - but in a good way

A resposta celular ao estrese é o sistema genético mais conservado que existe. Todas as celulas, de bacterianas a humanas, respondem ao estresse inibindo a síntese da maioria das proteinas e ativando um conjunto de de genes que codifica para as heat shock proteins, as Hsps. Além de prevenir a apoptose, essas proteínas reparam diferentes rotas danificadas pelo estresse. Elas estão ligadas ao controle do cancer do desenvolvimento celular.

Apesar de essas proteinas Hsps serem altamente conservadas, elas possuem diferentes funções nas respostas imunes. Primeiramente identificadas como antígenos em diferentes infecções, as Hsps parecem modular tanto respostas inatas como adaptativas. Tudo isso gerando uma controvérsia danada.

Pois ano que vem os brasileiros terão a oportunidade de aprender com alguns dos fundadores deste campo os mecanismos celulares de resposta ao estresse, e também acompanhar de perto o debate sobre Hsps imunoativadoras versus imunossupressoras.

Em Porto Alegre sediaremos o IX Workshop da Biologia das Respostas ao Estresse - veja o link no final do post. No primeiro dia, membros da Cell Stress Society do mundo inteiro lecionarão um curso sobre a a Biology of Stress Responses. O curso é voltado para estudantes de todas as áreas e níveis - veja a aba course.

Nos outros dois dias, um programa que está sendo montado congregará principalmente brasileiros e latinoamericanos das mais diversas áreas da biologia do estresse celular. As mesas redondas terão sempre um pesquisador estrangeiro representativo da área, mas a mesa deve servir como um foro pra apresentar as pesquisas em estresse celular realizadas por aqui. Para quem é novo neste campo, é uma grande orportunidade de aprender. Para quem já trabalha na área, uma grande chance de estabelecer novas colaborações.

Não percam, e cuidem periodicamente o site pois a CSSI vai dar inscrições e auxîlio viagem, além de membership de graça para alguns alunos. A gente se ve em Porto Alegre!

http://workshopcellstress2012.blogspot.com/

Qual DC subset você quer ser quando crescer?

Perguntaram as células T helper para os monócitos…

Vários trabalhos mostraram que monócitos infiltram tecidos inflamados e se diferenciam em células dendríticas (DCs). Mas os mecanismos envolvidos nesta diferenciação não estão bem determinados. O grupo do Edgar Engleman aqui em Stanford investigou qual seria a participação das células T helper neste processo, uma vez que células T helper de memória e monócitos infiltram tecidos inflamados, estando assim em condições de interagirem. (Alonso et al, 2011)

Partindo de observações em biópsias de pele de pacientes com dermatite atópica e psoríase, onde células CD4+ e CD14+ foram observadas em proximidade, eles passaram aos experimentos in vitro. Eles verificaram que as células T helper não só promovem a diferenciação dos monócitos em DCs, mas estas DCs expressam características relacionadas ao subset T helper da cultura. E tem mais. Após a diferenciação dos monócitos em DCs, estas células, cultivadas com células T naïve, promoveram o desenvolvimento das células T no subset T helper do mesmo tipo que o T helper subset original, ou seja, aquele que havia participado da diferenciação monócito/DC. Quer dizer, células Th1 promovem o desenvolvimento de monócitos em DCs “Th1” que por sua vez promovem o desenvolvimento de células naïve em células Th1, as células Th17, de DCs “Th17” que promovem Th17, e o mesmo para Th2. Assim, cada subset puxou a sardinha para o seu lado, o que potencialmente poderia amplificar a resposta original. Fácil de se imaginar que haveriam situações onde esta amplificação seria benéfica, outras nem tanto.

Não só isso, mas os sinais das células T helper que induziram a diferenciação dos monócitos em DCs se sobrepuseram aos sinais gerados por estímulos TLR. Mesmo se as DCs já diferenciadas encontraram um sinal que induziria um tipo de resposta diferente (por exemplo, se uma DC “Th1” encontra um TLR que promoveria uma resposta “Th2”), pelo menos nas condições deste trabalho, estes sinais TLR não conseguiram se sobrepor às intruções prévias das células T helper. No entanto, o encontro com estímulos TLR resultou em um aumento da produção de citocinas pelas DCs, sugerindo um potential mecanismo de amplificação da resposta imunológica destas células.
Bom, tudo isto foi feito in vitro (afinal, foram usadas células humanas) assim seria interessante se verificar o que acontece in vivo (em modelos de parasitas, por exemplo). E como citado pelos autores, outras células como CD8, NK e NKT, também podem participar da diferenciação monócito/DC, complicando o esquema. E é importante também se entender quais seriam os mecanismos de controle desta resposta, por exemplo, será que células T reguladoras promoveriam a diferenciação de monócitos em DCs que seriam tolerantes? E quais seriam as implicações destes processos na resposta a vacinas, por exemplo? Seria interessante se a falha de algumas vacinas estivesse ligada à indução das DCs ‘erradas’, ou à falhas devido a problemas com a infiltração dos monócitos e diferenciação em DCs.

Alonso et al
T(H)1, T(H)2, and T(H)17 cells instruct monocytes to differentiate into specialized dendritic cell subsets.
Blood. 2011 Sep 22;118(12):3311-20

Journal Club - IBA: Cálcio STIMulando Linfócitos

O Cálcio (Ca²⁺) é uma molécula com múltiplas funções intracelulares, controlando vários processos que envolvem um extenso repertório de moléculas, resultando em diferentes sinais e respostas celulares. De certa forma, o mecanismo de ação é simples: as células em repouso, que apresentam aproximadamente 100 nM de Ca²⁺ no citoplasma, são ativadas quando este nível sobe para cerca de 1.000 nM. Este influxo de cálcio é proveniente principalmente do Retículo Endoplasmático (RE), porém este “estoque” deve ser rapidamente reestabelecido. Para isto, canais de cálcio da membrana plasmática, chamados canais SOC (Store-Operated Calcium), permitem o influxo de Ca²⁺ extracelular. Esta comunicação entre RE e os canais SOC é mediada por receptores STIM1 e STIM2 (Stromal Interaction Molecule), presentes na membrana do RE. Estes receptores sinalizam a exaustão de Ca²⁺ do RE através de um domínio sensor no interior do RE, e ativam os canais SOC liberando influxo de Ca²⁺ extracelular. Este mecanismo de manutenção do estoque intracelular de cálcio tem se mostrado de fundamental importância em diferentes células. Em leucócitos, a ativação de receptores como TCR, BCR, FcR ou receptores de quimiocinas resultam em elevação de Ca²⁺ intracelular, que por sua vez ativa fatores de transcrição como NFAT, NF-κB e AP-1.

Recentemente, Jian Ma e colaboradores descreveram a importância das moléculas STIM1 e STIM2 para função das células T efetoras na EAE. Investigando todas as etapas de desenvolvimento das células T efetoras, foi observado que as células T deficientes de STIM1 e 2 apresentaram expressiva redução na produção de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, essas células autoreativas não foram capazes de expandir e acumular no CNS e linfonodos, especialmente a população Th17, devido à redução na expressão de IL-23R. Assim, esses resultados indicam que STIM1 e STIM2 são críticas para as funções de células Th1 e Th17 autoreativas.

Por outro lado, o Journal Club desta semana trouxe o trabalho do grupo japonês liderado por Yoshihiro Baba publicado na Immunity, em Maio deste ano, que relacionou STIM1 e STIM2 com a função de células B reguladoras (produtoras de IL-10) na EAE. Neste trabalho, os autores demonstraram a importância destes sensores no influxo de Ca²⁺ após estimulação do BCR, a relação com a capacidade proliferativa da célula e ainda como STIM1 e 2 são críticos para as funções reguladoras de linfócitos B. A produção de IL-10 por estas células é dependente do fator de transcrição NFAT, que por sua vez é regulado por mecanismos dependentes de Ca²⁺. Células B knockout de STIM1 e 2 apresentaram reduzida produção de IL-10 levando à exacerbação da EAE. Assim, o influxo de cálcio dependente das proteinas STIMs gera sinais importantes para que as células B exerçam suas funções reguladoras e limitem a reposta autoimune.

Como vimos, em linfócitos T e B os mecanismos intracelulares dependentes de Ca²⁺ podem resultar em diferentes respostas. Este fato pode estar associado à expressão diferencial de STIM1 (células T expressam mais STIM1 do que as células B, vejam Molecular Immunology 48 (2011) 1851– 1858), porém os mecanimos pelos quais o influxo de Ca²⁺ pode gerar diferentes respostas em diferentes tipos celulares, ainda precisam ser elucidados.

Após estimulação do BCR, uma cascata de sinalização é ativada, levando a abertura dos canais de calcio presentes na membrana do retículo endoplasmático. Como resultado, o estoque de calcio presente no reticulo endoplasmatico é diminuido e sensores de calcio (STIM1 e STIM2) sinalizam para que os canais de calcio presentes na membrana plasmática (SOC) se abram, para que o influxo de calcio reestabeleça os níveis do reticulo endoplasmatico. Com o influxo de calcio (dependente de STIMs) a enzima calcineurina é ativada, promove a desfosforilação do fator de transcrição NFAT, que é translocado para o núcleo. Este fator de transcrição promove a expressão e síntese da IL-10 que limita o processo de autoimunidade da EAE.

Post de Cláudia Polli, Patrícia Assis, Juliana Ueda

Referências

- Matsumoto M, Fujii Y, Baba A, Hikida M, Kurosaki T, Baba Y. The calcium sensors STIM1 and STIM2 control B cell regulatory function through interleukin-10 production. Immunity. May 27;34(5):703-14. 2011.

- Ma J, McCarl CA, Khalil S, Lüthy K, Feske S. T-cell-specific deletion of STIM1 and STIM2 protects mice from EAE by impairing the effector functions of Th1 and Th17 cells. Eur J Immunol. 2010 Nov;40(11):3028-42

- Baba Y, Kurosaki T. Impact of Ca(2+) signaling on B cell function. Trends Immunol. 2011 Oct 13.

- Qu B, Al-Ansary D, Kummerow C, Hoth M, Schwarz EC. ORAI-mediated calcium influx in T cell proliferation, apoptosis and tolerance. Cell Calcium. 2011 Sep;50(3):261-9

- Yarkoni Y, Cambier JC. Differential STIM1 expression in T and B cell subsets suggests a role in determining antigen receptor signal amplitude. Mol Immunol. 2011 Sep;48(15-16):1851-8.