O desafio

Olhe pra foto. O que voce esta vendo é uma imunofluorescencia para queratina em pulmão de camundongo feita por Monique Beltrão, aqui no meu laboratório. A queratina é um marcador de células epiteliais que estão presentes nos bronquios e traquéia. Os bronquios são as estruturas redondas e ocas na foto. Preste atenção que junto de um deles há um grupo compacto de células positivas. Este grupo de celulas positivas é um cancer em desenvolvimento.

Esse camundongo expressa uma forma mutante de um gen que se chama BRAF, que codifica uma quinase. Essa mutacao (BRAFV600E) faz com essa quinase fique super ativa. Embora não seja numericamente importante em termos da epidemiologia de cancer de pulmão, essa mutacao é importante, e muito, em melanoma e em cancer de intestino. Uma droga capaz de interferir com a função do BRAFV600E foi aprovada recentemente. Tem causado um frenesi semelhante ao da descoberta de Gleevac. Lembro que na época que estava na indústria farmaceutica o povo virava o nariz quando se falava em terapia direcionada a inibir quinases. Hoje existem mil companhias trabalhando nisso. Como diria o velho Karl Marx, o capital é cruel, mas não é burro.

O problema é que pra cada frenesi, tem um defrenesi. No caso, resistencia ao medicamento emergindo ao longo do tempo em alguns pacientes. Muitos imunologistas que conheço acham que a melhor maneira de combater o cancer é recrutar o sistema imune, que aparentemente é desarmado durante a doença. Gente como Jim Allison, por exemplo. Allison tem sido um pioneiro em desenvolver estrategias para para eliminar células cancerosas. Drogas que atuem no sistema immune, não nos oncogens. E tem sido o principal evangelista dessa linha. Ele batalhou muito para trazer o anti-CTLA4 para clinica (Ipilimumab, BMS). E, claro, está muito animado com os resultados. Os resultados publicados recentemente em melanoma são animadores, embora nao avancem a sobrevida mais que quarto meses quando comparados com outros tratamentos. Ele esteve aqui no Sinai e conversamos. Ele acha que os resultados podem ser ainda melhores. Talvez combinando droga anti-BRAF (Vemurafenib, Roche) ou radiação, seguidos de anti-CTLA4. Droga ou radiação provocariam a morte de muitas células cancerosas que seriam processadas imunologicamente. Nesse contexto, a energizacao provocada pela inibicao da inibicao (via anti-CTLA4) poderia produzir uma superresposta imunologica contra as células cancerígenas. Os modelos animais estao aí e podem servir pra testar as hipóteses.

Eu estou tambem interessado em entender melhor essa conexão de cancer com imunologia. Acho fascinante. Há um tempo atrás li um livro que descreve como esse campo de estudo se desenvolveu, desde os primeiros experimentos de Coley aqui em Nova Iorque. Ele mostrou que inflamação tinha um efeito curativo em cancer. Isso no século 19. O livro se chama A commotion in the blood.

E aqui uma historia que me levou de volta ao livro. Meu amigo Ney Cavalcanti teve um cancer de pulmão. Cancer de pulmão é a causa mais frequente de morte por cancer no mundo. Mata mais gente por ano que o total combinado de cancer de seio, prostata e intestino. Ney sobreviveu. O cirurgião que o operou aqui no Sloan-Kettering, por ironia do destino, morreu de cancer de pulmão. Ney me ensinou medicina. Lembro dele dizendo: Sergio, voce gosta de ler o New England, isso é legal, mas pra ser médico voce precisa ir palpar uns fígados…Esse mesmo Ney me disse que está convencido que o que o salvou foi uma infecção que teve no pulmão apos a cirurgia. O velho Coley. Só que ninguém sabe direito como ele sobreviveu, porque não existiu um grupo experimental tipo Ney com cancer sem infecção. Ninguém sabe como algumas pessoas escapam. Gens? Resposta imune eficiente?

Outra é essa aqui: o cancer já levou amigos e parentes queridos. Todos nós temos exemplos próximos. No dia que comecei escrevendo este post, levou meu amigo Chico Mendonça, que lutava com um cancer de pulmão. Outras pessoas proximas lutam ou lutaram contra cancer de seio, cancer de tireoide, cancer de próstata, melanoma, cancer de pancreas, glioblastoma. Esses tres últimos, os mais difíceis. Essas pessoas queridas são vitimas da nossa ignorancia. Da nossa ignorancia de como evolui o cancer, de como desarma o nosso sistema imune, e de como se espalha. A tristeza de ver nossos amigos sofrendo, de não poder escutar seu riso, de nao poder sentir o abraço de volta (como tão bem me disse Veronica), é um sentimento terrível.

Portanto, esse é um desafio para nossa geração. Não acredito que nós imunologistas vamos curar o cancer nos próximos 10 anos, mas acredito que possamos desenvolver medicamentos que deem melhor qualidade de vida as pessoas. E acredito que nada importante acontecerá se não investirmos na ciencia básica (sou um grande fã da imunoterapia, mas acho que sem pesquisa básica ela não vai pra frente). Como vários outros imunologistas, estou trabalhando em cancer e inflamação. Trabalhei por anos na identificaçao de moleculas virais que simulam moleculas do sistema imune e mostrei que elas podem atuar como oncogens. Tenho tambem trabalhado com quimiocinas e cancer e, além desse estudo acima em pulmao, tenho interesse em entender como inflamação e microbioma afetam o desenvolvimento de cancer no sistema digestivo. Acabo de ganhar uma grant para estudar esse assunto e preciso de gente. Se voce estiver interessado em trabalhar nessa área por favor entre em contato comigo.

Até logo.

Yang TY, Chen SC, Leach MW, Manfra D, Homey B, Wiekowski M, Sullivan L, Jenh CH, Narula SK, Chensue SW, Lira SA. Transgenic expression of the chemokine receptor encoded by human herpesvirus 8 induces an angioproliferative disease resembling Kaposi's sarcoma. J Exp Med 2000;191:445-454.

Holst PJ, Rosenkilde MM, Manfra D, Chen SC, Wiekowski MT, Holst B, Cifire F, Lipp M, Schwartz TW, Lira SA. Tumorigenesis induced by the HHV8-encoded chemokine receptor requires ligand modulation of high constitutive activity. J Clin Invest 2001;108:1789-1796.

Grisotto MG, Garin A, Martin AP, Jensen KK, Chan P, Sealfon SC, Lira SA. The human herpesvirus 8 chemokine receptor vGPCR triggers autonomous proliferation of endothelial cells. J Clin Invest 2006;116:1264-1273.

Bongers G, Maussang D, Muniz LR, Noriega VM, Fraile-Ramos A, Barker N, Marchesi F, Thirunarayanan N, Vischer HF, Qin L, Mayer L, Harpaz N, Leurs R, Furtado GC, Clevers H, Tortorella D, Smit MJ, Lira SA. The cytomegalovirus-encoded chemokine receptor US28 promotes intestinal neoplasia in transgenic mice. J Clin Invest 2010;120:3969-3978.

Mycobacterium leprae, lições de um casamento quase perfeito

M. leprae vem interagindo com os seres humanos por um longo tempo durante a evolução e desenvolveu vários mecanismos de adaptação que permitem a sua persistência no organismo humano sem, na maioria dos casos, causar dano tecidual significativo. Indivíduos infectados podem ser assintomáticos ou ter doença de evolução longa e com sintomas leves. No entanto, alguns indivíduos apresentam doença mais significativa com diferentes graus de gravidade clínica.

A hanseníase é uma infecção crônica que afeta a pele e os nervos periféricos e podem causar sequelas neurológicas. Os sinais cardinais da hanseníase são lesões de pele com alteração da sensibilidade, espessamento de nervos periféricos e limitações funcionais decorrentes de lesões neurológicas definitivas, e presença de bacilos álcool-ácido resistentes na biópsia da pele ou linfáticos. Exames de confirmação incluem (1) exame bacteriológico, que permite a classificação dos pacientes em dois grupos operacionais, multibacilares (MB) e paucibacilar (PB), e (2) exame histopatológico, que permite a estratificação em diferentes formas clínicas. Formas clínicas espectrais diferem em termos de patologia e resposta imune do hospedeiro contra o bacilo. Estas formas compõem os extremos de (1) hanseníase tuberculóide (HT), com uma resposta Th1 específica e controle da multiplicação do M. leprae; (2) virchowiana (HV) sem resposta Th1 e resposta Th2 preservada, e (3) formas clínicas interpolares, dimorfa tuberculóide (HDT), dimorfa dimorfa (HD), dimorfa virchowiana (HDV), e indeterminada (HI). Na evolução da hanseníase, doença inflamatória aguda pode ocorrer durante ou após o tratamento, conhecida como reações hansenicas. Essas reações são classificadas em dois tipos principais: o tipo I ou reação reação reversa (RR), e o tipo de reação II ou eritema nodoso hansênico (ENH).

Pacientes com a forma clínica HT exibem uma resposta imune de resistência que restringe o crescimento do patógeno. O desenvolvimento de uma resposta imune inata eficaz, juntamente com a baixa virulência do M. leprae, podem mediar a destruição do M. leprae e ativar a resposta imune adaptativa celular, induzindo resistência à doença. Conseqüentemente, poucas lesões e bacilos são observados. Embora eficientes no controle de bacilos, estas respostas participam da destruição dos nervos periféricos. Por outro lado, pacientes com a forma clínica HV apresentam falta de resposta celular específica a antígenos associados ao M. leprae, com uma resposta T helper 2 (Th2) e altas cargas de micobactérias na pele e nervos. No entanto, a maioria dos pacientes de hanseníase apresentam uma resposta intermediária e são classificados como HDT, HD e HDV. Como a resposta imune posiciona-se dentro deste amplo espectro da doença é um ponto importante que ainda não está claro.

Agentes infecciosos invadem, proliferam e produzem substâncias prejudiciais ao tecido durante a promoção da doença. Microorganismos contornam vários obstáculos naturais e podem desencadear uma reação inflamatória nos tecidos, ativando o sistema imune inato. Fagócitos reconhecem patógenos específicos padrões moleculares associados (PAMP), tais como toll-like receptors. Ativação de TLR aumenta a expressão dos sinais co-estimulatórios (B7.1/B7.2) necessários para a ativação de células T e produção de citocinas, importantes para a diferenciação de células T. As células dendríticas (DCs) podem fagocitar M. leprae, e a produção local posterior de citocinas e quimiocinas regula o curso da imunidade mediada por células da resposta imune adaptativa.

Mecanismos interessantes de modulação da resposta imune têm explicado a interação parasita-hospedeiro na infecção pelo M. leprae. Embora DCs sejam apresentadores eficazes de antígenos de M. leprae, a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I e II é regulada negativamente em DCs derivadas de monócitos infectados com M. leprae. Em contraste, DCs estimuladas com antígenos de membrana de M. leprae ativam a expressão MHC classe II e CD40 associadas a produção de interleucina-12 (IL-12), o que sugere que bacilos vivos podem suprimir a interação células T:DCs.

A interação entre o patógeno e a resposta imune adquirida do hospedeiro é um fator determinante da evolução clínica de diversas infecções. A resposta imune adaptativa é capaz de proteger contra a reinfecção e também modular a resposta imune inata positivamente ou negativamente. Na infecção pelo M. leprae as formas polares são relacionadas a esta derivação predominante da resposta para Th1 ou Th2. No entanto, o papel da resposta imune inata de controlar a infecção é apoiado por estudos imunológicos e genéticos. O atual perfil de citocinas na lesão parece estar correlacionada com a função de TLR: citocinas de tipo Th1 estão associados com ativação dos TLR1 e TLR2, e citocinas tipo Th2 estão associadas com a inibição da ativação de DCs. A expressão de TLR1 e TLR2 é mais pronunciada em monócitos e DCs de lesões HT do que no homólogos HV. Além disso, estudos in vitro indicam que as lipoproteínas presentes no M. leprae (19 kDa e 33 kDa) ativam monócitos e derivados de monócitos através de TLR2.

Além disso, os patógenos desenvolveram mecanismos para evadir da resposta imune, incluindo métodos para contornar as barreiras naturais, produção de substâncias supressoras que alteram as respostas inatas, interrupção da apresentação de antígenos e indução de citocinas supressoras, por exemplo, IL-10 e TGF- β, para promover a sua sobrevivência. O desequilíbrio entre os mecanismos de defesa dos hospedeiros e dos patógenos pode levar tanto a proliferação excessiva de agentes infecciosos ou a uma excessiva resposta imune, inflamação tecidual, promovendo a doença. Na infecção por Mycobacterium tuberculosis, TLR2, em particular, tem sido implicado na regulação negativa ou desvio da resposta imune através da indução de interleucina-10 (IL-10) e T-helper 2 ou de células T reguladoras. Além disso, embora a sinalização via TLR em APCs induza efeitos microbicidas e resposta inflamatória, expressão de MHC classe II, processamento do antígeno e apresentação, essas funções são inibidas pela sinalização prolongada com agonistas de TLR2, TLR9 e TLR4. Este efeito não é específico para M. tuberculosis, pois pode ser induzido por componentes de muitos microrganismos. Assim, é possível que este mecanismo seja também importante durante infecções persistentes com patógenos como o M. leprae, que sobrevivem no meio intravacuolar aos mecanismos microbicidas, co-localizando-se com TLRs em fagossomos, onde induz prolongada sinalização TLR. Considerando-se que M. leprae é um patógeno de baixa virulência, a redução da apresentação de antígenos pode ser um mecanismo geral de feedback negativo que impede a inflamação tecidual excessiva, utilizado pelas bactérias para criar um nicho para a sobrevivência dentro de macrófagos infectados para permitir a evasão dos mecanismos ativadores induzidos pelas células T CD4 +. Este mecanismo pode ser importante para o hospedeiro humano, porque a maioria das pessoas infectadas são assintomáticas.

O desequilíbrio dessa relação M. leprae: homem determina as complicações mais graves da doença, como as reações hansênicas e as lesões neurológicas. Por exemplo, dano nos nervos é a complicação mais indesejável da hanseniase, levando a diferentes graus de incapacidade física. A imunopatogênese da lesão do nervo durante a hanseníase varia com o tipo de resposta imune, mas em todos os casos, mecanismos mediados pela resposta imunológica são demonstrados. Em pacientes do pólo tuberculóide, a resposta Th1 ativada pode levar à formação de granuloma tuberculóide e necrose, que pode culminar no aparecimento de abscessos e destruição completa dos nervos. Há uma associação entre a produção de IFN-g e danos neurais, e o nível desta citocina é diretamente proporcional ao número de nervos danificados. Por sua vez, em pacientes MB (lepromatosa formas clínicas), com predomínio da resposta Th2, a neuropatia está relacionada com a infecção dos nervos periféricos pelo bacilo. A micobactéria tem uma predileção por células de Schwann, que envolve as fibras mielinizadas dos nervos. Células infectadas nos nervos periféricos são capazes de processar e apresentar antígenos às células T, e que podem ser alvos da resposta imune. Portanto, uma resposta imune inflamatória é, provavelmente, também responsável pelo aparecimento de lesões neurais, uma vez que o envolvimento na função neural ocorre mais rapidamente e mais severamente nos pacientes com uma resposta imune celular preservada.

Apesar do conhecimento ter avançado na hanseníase, ainda existem algumas lacunas no entendimento dos determinantes envolvidos no estabelecimento de fenótipos da doença imunológica. A modulação perfeita da resposta imune ao M. leprae deve ser melhor estudada para que seja alcançada a perfeita relação M. leprae:homem.

Amelia de Jesus

Entrevistas ImunoFoz 2011 - Craig Roy

SBlogI entrevista:

Dr. Craig R. Roy
Yale U. School of Medicine, EUA

Palestrante da mesa-redonda 'Innate Immune Receptors in Pathogen Recognition and Inflammation' (16/10/2011)

SBlogI - What is the theme of your lecture at ImunoFoz 2011?

Roy, C.R. - The lecture will focus on the mechanisms mammalian cells use to discriminate between pathogenic bacteria and non-pathogenic organisms.

SBlogI - What is the main finding or conclusion that will be emphasized?
Roy, C.R. - That pathogens typically use specialized secretion systems to manipulate the host and that innate immune sensors can recognize these pathogens based on the activities of theses secretion systems.
      

SBlogI - What is the significance of this finding? 

Roy, C.R. - As pathogens co-evolve with specific hosts they devise mechanisms to avoid detection, so understanding how different innate pathways are activated in response to infection will provide clues as to why certain pathogens may not elicit a response that limits infection.

SBlogI - What are the future perspectives in this area? 

Roy, C.R. - Although the signaling pathways are becoming increasingly clear, there remain many questions pertaining to the spatial and temporal requirements for activation of these pathways.

SBlogI - What are the challenges in this area? Are there controversies? Opponent hypotheses? 

Roy, C.R. - Many of these pathways are regulated by proteins that are present in the cell in low abundance and standard cell biological tools such as overproduction of GFP fusion proteins tend to constitutively activate these pathways, making studies aimed at determining the spatial and temporal contraints for activation difficult.

SBlogI - Any suggestions for background reading?

Roy, C.R. -  
1: Case CL, Roy CR. Asc Modulates the Function of NLRC4 in Response to Infection
of Macrophages by Legionella pneumophila. MBio. 2011 Sep 1;2(4). pii: e00117-11.
2: Shin S, Case CL, Archer KA, Nogueira CV, Kobayashi KS, Flavell RA, Roy CR,
Zamboni DS. Type IV secretion-dependent activation of host MAP kinases induces an
increased proinflammatory cytokine response to Legionella pneumophila. PLoS
Pathog. 2008 Nov;4(11):e1000220. 
3: Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patterns of pathogenesis: discrimination of
pathogenic and nonpathogenic microbes by the innate immune system. Cell Host
Microbe. 2009 Jul 23;6(1):10-21.

Entrevistas ImunoFoz 2011 - Koichi Kobayachi

SBlogI entrevista:

Dr. Koichi S. Kobayashi
Harvard Medical School, EUA

Palestrante da mesa-redonda 'Innate Immune Receptors in Pathogen Recognition and Inflammation' (16/10/2011)

SBlogI - What is the theme of your lecture at ImunoFoz 2011?

Kobayashi, K.S. - I will talk about the regulation of MHC molecules by the NLR family, consisting of cytoplasmic proteins involved in the recognition of microbes.

SBlogI - What is the main finding or conclusion that will be emphasized?
Kobayashi, K.S. - CIITA, another NLR protein, has been known as an MHC class II transactivator. We have identified NLRC5 as the transactivator of MHC class I.      

 

SBlogI - What is the significance of this finding? 

Kobayashi, K.S. - The search for transactivator of MHC class I genes has been ongoing for the past 18 years, but had not been fruitful until our discovery.

 

SBlogI - What are the future perspectives in this area?

Kobayashi, K.S. - Molecular mechanisms underlying how NLRC5 transactivates MHC class I genes should be clarified.

 

SBlogI - What are the challenges in this area? Are there controversies? Opponent hypotheses?
Kobayashi, K.S. - NLRC5 was proposed to be an inhibitor of TLR and RLR signaling by interacting with IKK and RIG-I. Our and other groups’ data did not support it. 

 

SBlogI - Any suggestions for background reading?

Kobayashi, K.S. - Meissner TB, et al. NLR family member NLRC5 is a transcriptional regulator of MHC class I genes. PNAS. (2010) 107 (31): 13794-9.

Células dendríticas plasmocitóides (pDCs)

As pDCs foram descritas pela primeira vez na década de 1950, como células T plasmocitóides e/ou monócitos plasmocitóides, baseado em sua morfologia e na presença de marcadores como, por exemplo, CD4, MHC de classe II, CD36 e CD68. Na década de 1980, estas células foram denominadas células dendríticas plasmocitóides, pois quando estimuladas com IL-3 + CD40L, adquiriam uma morfologia semelhante às células dendríticas convencionais, além da capacidade de apresentar antígenos e estimular a resposta de células T CD4 e T CD8. Devido à sua capacidade na produção de IFN do tipo I e apresentação de antígenos para células T, as pDCs são consideradas como principais células na imunidade antiviral.

A revista Nature Immunology de agosto, promoveu uma entrevista com grandes nomes na área de células dendríticas, tomando como tema, o papel das pDCs em todo o contexto do sistema imune. Os pesquisadores foram questionados sobre a relação entre pDCs e cDCs, além de sua ativação por receptores Toll-like, sua influência na ativação de células T e no desenvolvimento de doenças auto-imunes.

Também tem sido destacado na entrevista, a dificuldade na geração de camundongos deficientes de pDCs, pois muitos anticorpos que depletam essas células, demonstram reação cruzada, levando a exclusão adicional de outros tipos celulares. Entretanto, Marco Colonna et. al. (2010) conseguiram descrever o papel das pDCs na resposta antiviral contra citomegalovírus murino (MCMV) e vírus da estomatite vesicular (VSV), utilizando um camundongo transgênico expressando o receptor da toxina diftérica humana (DTR), sob o controle do promotor do gene BDCA-2, que é um gene de assinatura das pDCs. Com isso, o tratamento dos animais transgênicos com toxina diftérica, leva a uma deleção específica das pDCs nesses animais.

Outro aspecto interessante das pDCs mencionado na entrevista, e que foi descrito no trabalho publicado por Hiroyuki Tezuka et. al. (2011), é a capacidade destas células em auxiliar a produção de IgA em tecidos linfóides associados à mucosa (GALT). O trabalho mostra que as pDCs presentes nos linfonodos mesentéricos (MLN) expressam receptores para IFN do tipo I em seu estado basal. Nesse microambiente os IFNs são produzidos pelas células estromais sob estímulo da microbiota comensal ali presente. Sob influência dessas citocinas, as pDCs, em um processo contato dependente, são capazes de ativar linfócitos B naive policlonais, estimulando sua troca de cadeia pesada, para a produção de IgA.

As IgAs produzidas possuem baixa afinidade e estão relacionadas com a manutenção da homeostase junto à microbiota comensal. O estudo abre caminho para a utilização dessas células no aperfeiçoamento de estratégias de vacinação e tratamento de desordens relacionadas às mucosas. Além disso, apresenta uma nova função destas células que, até um passado recente, eram conhecidas apenas pela sua capacidade de produzir interferons.

Post de Eduardo Crosara, Thiago Malardo e Thaís Bertolini.

Referências:

1- Plasmacytoid dendritic cells: one-trick ponies or workhorses of the immune system? Boris Reizis, Marco Colonna, Giorgio Trinchieri, Franck Barrat and Michel Gilliet. Nat Rev Immunol. 2011 Jul 22;11(8):558-65.

2- Plasmacytoid dendritic cell ablation impacts early interferon responses and antiviral NK and CD8(+) T cell accrual. Swiecki M, Gilfillan S, Vermi W, Wang Y, Colonna M. Immunity 33, 955–966, December 22, 2010.

3- Prominent Role for Plasmacytoid Dendritic Cells in Mucosal T Cell-Independent IgA Induction. Hiroyuki Tezuka, Yukiko Abe, Jumpei Asano, Taku Sato, Jiajia Liu, Makoto Iwata and Toshiaki Ohteki. Immunity 34, 247–257, February 25, 2011.

Imagem da semana

A imagem desta semana é contribuição do nosso blogueiro colombiano Fredy Gutierrez e trata de protocolos (novos e 'velhos') de isolamento celular...

Vale a pena assistir!



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Sobre a educação

 Este texto é parte do Discurso de Posse de Cláudio Tadeu Daniel-Ribeiro, editor associado de Neurociências, como Membro Titular (Cadeira 87, Patrono João Baptista de Lacerda) na Academia Nacional de Medicina, 31 de agosto de 2010.

"... É antiga usança acadêmica que o recipiendário também aborde, em sua fala, um assunto de interesse da Academia, como a Saúde Pública, a prática clínica, a ética médica ou a investigação científica. Envolvido na vida Acadêmico-Científica desde o meu primeiro ano de formado, há 33 anos, poderia optar por discorrer sobre algum dos temas que afligem Cientistas e Líderes de Instituições Públicas de Pesquisa: políticas de avaliação do desempenho acadêmico-científico baseadas no impacto dos periódicos científicos em que publicamos, organização das Instituições de Pesquisa, estruturação do processo de produção de conhecimento moderno, a hiperespecialização e a formação de jovens pesquisadores...

Tenho a sorte de pertencer a uma Instituição que, mesmo não estando imune aos problemas ligados a essas questões, é um Oásis na realidade Nacional, Sul-Americana e do Hemisfério Sul. Uma história singela, entretanto, vivida durante a travessia da temporada de minha candidatura, me impressionou de maneira tão marcante, que fez nascer em mim o desejo de tratar do tema que acho que esteja por trás dela.

Optei, assim por falar sobre a Educação fundamental e do respeito às regras em nosso País. Explico como tomei tal decisão. Passei o fim de semana que precedeu o prazo final para entrega do currículo e da monografia trabalhando com minha leal secretária Cláudia Castro em meu Laboratório de Pesquisas no campus da Fiocruz.

Na manhã de sábado, entrei apressado no Prédio, e não vi cair do bolso do paletó dobrado em meus braços, minha carteira de dinheiro e documentos. Instantes depois, batia à porta do Laboratório o zelador do prédio acompanhado de um funcionário da jardinagem, para a devolverem a mim. Antes de retomar meu trabalho, ditei uma carta ao Chefe de Serviço dos protagonistas do episódio fazendo comentários elogiosos sobre a, esperada e natural embora progressivamente rara, idoneidade deles.

Dias depois, encontraria um dos funcionários na entrada do prédio. Saudou-me e disse que havia sido chamado pelo seu superior que lhe havia mostrado a minha carta e o elogiado. Confessou-me que, apesar de ter trabalhado com o mesmo afinco e dedicação na Fiocruz todos os dias dos últimos muitos anos, nunca havia recebido uma carta de elogio, e que aquele era, sem dúvidas, o dia mais feliz da vida dele. Assim que fui eleito e experimentei uma emoção sem precedentes pensei em nossas felicidades, a minha e a de meu colega Luciano Faceiro, competente e dedicado funcionário dos jardins, vivenciadas em um dos dias (para dizer o mínimo) mais felizes de nossas vidas.

Não tenho a menor idéia de se a amplitude e a intensidade de nossos sentimentos eram comparáveis (se é que é assim que se mede felicidade), mas pensei que fossem possivelmente de natureza muito distintas. Se escolho falar da educação e se começo este tópico do meu discurso vos narrando este acontecimento é porque considero que ela teria mudado a dimensão da expectativa e mesmo da natureza do dia mais feliz da vida de meu colega.

Vimos, nas últimas semanas, notícias assustadoras estampadas nas seções policiais dos principais jornais. Opto por me fixar em uma delas e vos apresentar uma série de acontecimentos lamentáveis e surpreendentes, no limite do crível, que correspondem a diferentes facetas de um mesmo triste evento. Terão que me perdoar pelos sentimentos de indignação que causarei aos senhores. Dois jovens amigos, um deles filho de uma famosa atriz de televisão, brincam, tarde da noite, andando de skate em um túnel temporariamente interditado em uma auto-estrada na cidade do Rio de Janeiro; um grupo de jovens, que faz no mesmo horário um pega de carros desrespeitando a sinalização e a própria interdição de tráfico naquele ponto, atropela um dos jovens, abandonando o local sem prestar socorro à vítima que vem a falecer; um grupo de policiais pára o carro seriamente avariado pelo atropelamento e exige uma propina para liberá-lo, mas, ao saber do acidente, aumenta o valor da propina solicitada; o pai do motorista do carro envolvido no crime se prepara para pagá-la, mas volta atrás; o capitão da Polícia Militar que julgava dias depois os policiais militares envolvidos na corrupção é autuado nove horas após, por furto e formação de quadrilha por ter sido preso com mais 10 pessoas roubando fios de uma operadora telefônica.

Penso que esta sucessão inimaginável de acontecimentos que, como dezenas de outros que ocorrem a cada dia em nosso entorno, pode ser tomada como exemplo, revela de forma caricatural a ausência de limites por parte dos diferentes protagonistas do episódio, a falta de respeito mais basal às regras de conduta e civilidade, o desprezo pela vida, e as deficiências graves na estrutura de uma Instituição que deveria ser o baluarte da disciplina, da ética e da moralidade.

Durante a campanha que realizei na fase que precedeu minha eleição, entregava nas visitas que fiz aos Senhores Acadêmicos, um artigo sobre a formação e utilização de imagens nos processos cognitivos. Durante sua redação, sentimos a necessidade de melhor formular as bases de uma idéia que batizaríamos de “a pré-história da imaginação”. Como transitávamos em uma área em que não éramos especialistas, acabamos estudando alguns aspectos da paleoantropologia.

Pois bem, quero evocar aqui algumas informações antes de vos apresentar uma conclusão que, para tornar curta uma longa história, foi uma muito grande surpresa para nós! Talvez o mais importante marcador exclusivo de nossa linhagem evolucionária seja a marcha bipedálica. Nenhuma outra característica isolada é tão marcante de nossa ancestralidade hominídea quanto o fato de nos deslocarmos em duas pernas. Tal característica do Homo sapiens está presente em nossos ancestrais mais antigos, como o Australopithecus afarensis (a Lucy) que tem de 3,2 a 3,7 milhões de anos de idade; o mais recentemente descoberto Ardipithecus ramidus (o Ardi), que recoloca nosso ancestral comum com os chimpanzés a 4,4 milhões de anos; e mesmo no Sahelanthropus tchadensis, que tem cerca de sete milhões de anos e sobre o qual há evidências de que, embora conservasse a capacidade de subir em árvores, tornou-se apto a caminhar por distâncias cada vez maiores.

Refiro-me agora a um outro aspecto da antropologia, na qual dizer que “o homem é o único animal inteiramente dependente de sua cultura” é um lugar comum. Aludo ao capítulo que se convencionou chamar de “as crianças selvagens” que, abandonadas, acabaram vivendo privadas do convívio com adultos da nossa espécie, às vezes com animais. Surpreendeu-me sobremaneira concluir que nem o caráter ou comportamento bipedal, para o qual desenvolvemos, por cerca de sete milhões de anos, uma estrutura óssea adequada, é instintivo o bastante para prescindir do componente educativo do convívio com adultos da espécie organizado em sociedade. As irmãs Amala e Kamala, perdidas em muito tenra idade na Índia do início do século passado e encontradas vivendo com cães selvagens, se deslocavam de quatro!

Os Senhores já sabem onde quero chegar: o homem precisa aprender até para ser humano, ao contrário das abelhas, ou dos lobos, que nascem sabendo praticamente o que tem que fazer, mas não farão mais do que isso. Podem até aprender pela observação, mas não ensinam o que aprendem. Só o homem transmite a cultura. Nada é, portanto, mais importante e vital para ele do que o que chamamos de sua educação. Assim, costumo dizer que “organizarmo-nos em sociedade é nosso maior atributo e também nosso maior requisito”. A educação transforma o animal Homo sapiens no homem, é a interface entre nossa animalidade e nossa humanidade,

Quando o visitei, o Acadêmico Pedro Sampaio perguntou-me: - “Você acha, como Rousseau, que o homem é bom e a Sociedade o corrompe ou, como Kant, que ele é mau ou rude e a Sociedade o detém?” Acho, Acadêmico Sampaio, que o homem é, em seu estado primitivo inicial, um animal que carece do contato com indivíduos adultos de sua espécie para desenvolver sua humanidade. Tanto Victor, o menino selvagem, na França, Kaspar Hauser, o da Alemanha, as meninas lobas Kamala e Amala, da Índia e até a mocinha encontrada recentemente em uma floresta na Tailândia, mesmo recolocados em um ambiente social e familiar revelaram-se incapazes de desenvolver pensamento abstrato e expressar sentimentos.

Então educar é começar cedo. Priorizemos de forma sem precedente o reforço às Escolas Municipais e o Ensino Básico no nosso País. Como cientista e Professor Orientador de cursos de Doutorado em uma Instituição de Pesquisa do porte da Fiocruz aprecio o Sistema Francês que trata da Educação em dois Ministérios: o da Educação, para os Ensinos Básico e Fundamental, e o do Ensino Superior e da Pesquisa para o Ensino Universitário e a Pesquisa.

É lugar comum a comparação que começou a ser feita entre Brasil e Coréia do Sul nos anos 60 em um estudo do Banco mundial. Para mim deixou de ser um chavão depois que estive lá, aliás, junto com o Acadêmico José Rodrigues Coura, e constatamos cidades limpas, ricas, com gente educada e vestida convenientemente, carros bonitos na rua e um shopping como não vi em nenhum outro lugar do mundo no aeroporto de Seul.

Um Coreano médio passa hoje mais tempo na Escola do que um Europeu. Colocada junto com Brasil e Gana no estudo dos anos 1960, a Coréia do Sul superou o Brasil, apontado na época como País do futuro, em vários indicadores incluindo a renda per capta e número de patentes. O Brasil liderava o grupo e tinha o dobro da renda per capta da Coréia (US$ 350 nossos versus US$ 170 deles). Hoje os números se inverteram e a deles é três vezes a nossa (US$ 24.000 deles vs. menos de US$ 7.000 nossos).

As razões são simples: um brutal investimento em educação. O que nem todos sabem é que na Coréia há cinco universidades nacionais de educação que formam professores para o ensino fundamental. Elas têm um vestibular extremamente disputado e recrutam seus estudantes entre os 5% melhores... do secundário. Esses vão ser professores no ensino fundamental. O número de vagas abertas nelas corresponde ao planejamento para o número de professores necessários para quatro ou cinco anos depois, por isso quem consegue entrar nessas universidades tem emprego praticamente assegurado e também a garantia de bom salário. O ordenado inicial de professores de ensino fundamental lá é, em média, maior do que os salários iniciais de outras profissões graduadas. Não parece muito com a nossa realidade..."

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Publicação aqui no blog foi sugerida por Mauricio Martins Rodrigues, Professor Associado e Livre Docente da UNIFESP.

Concordar em discordar

Companheiro,

Sobre Galileo, lembra? Que a ciência não nasceu quando ele virou seu telescópio para o céu e viu as luas de Júpiter. Nem quando ele publicou estes resultados. Nem quando as pessoas leram estes resultados. Mas, sim, quando seguiram o que Galileo dizia: "Não acreditem em mim: vejam vocês mesmos, olhem vocês mesmos!" E quando gente influente seguiu este conselho, olhou e viu e se convenceu de que havia algo ali e decidiram melhorar os telescópios e as condições de observação astronômica. A ciência nasceu pela coordenação consensual de condutas recursivas, nasceu pelo linguagear humano (Barry McMullin, In “Biology Language, Cognition and Society. International Symposium on Autopoiesis”. UFMG, Belo Horizonte, Novmbro 1997). Quando a gente concorda em discordar, em ouvir o outro, está praticando a melhor parte da prática dita científica, seu lado democrático. Na realidade, praticando o que nos faz humanos. Isto é o avesso da discórdia.

Nossa discordância sobre a atividade imunológica é elementar e, por isto mesmo, profunda. Discordamos sobre a definição de "conhecer", de "cognição". E quando achamos que há uma forma de "reconhecimento" nos linfócitos que se assemelha, de algum modo, ao que se passa quando nós, humanos, "conhecemos" alguma coisa ou fenômeno, podemos incorrer em vários enganos. Um deles é a “falácia merológica"; merologia é a parte da filosofia que estuda as relações entre partes e todos. Não deveríamos confundir o que fazem os linfócitos com o que faz o organismo inteiro. Há um livro (grande e complexo, mas muito importante), que discute isto em detalhe: "Bennett, M.R. and Hacker, P.M.S. (2003) Philosophical Foundations of Neuroscience. Blackwell, Oxford." Outro engano, é a "falácia da univocidade", supor que as reações imunológicas são unívocas (bi-unívocas) e se dão na base um-a-um: um antígeno (epitopo), um anticorpo (paratopo); ou, como no lema burnetiano: "uma célula, um anticorpo". Não se passa assim, as relações são "mutlívocas" sempre plurais, sempre muitos a muitos, sempre talvez, sempre mais ou menos; como lembra o Chico: para sempre é sempre por um triz (em Beatriz). Outra ainda, e mais básica, é a falácia das interações "instrutivas": a idéia de que, em suas mudanças, os sistemas seguem as interações com o meio, obedecem; a suposição de que o sistema é estimulado e responde; a crença de que o que acontece com o sistema determina (especifica) o que acontece no sistema. OS sistemas não obedecem ao meio em que operam. Esta é a falácia, o engano, que guia o neo-Darwnismo, a idéia de “adaptação” (o adaptacinismo: Gould, S.J. and Lewontin, R.C. (1979) The spandrels of San Marco and the Panglossian paradigm: a critique of the adaptationist programme. . Proc. R Soc. Lond. B 21, 581–598.) Esta crença, este engano, remove toda a autonomia do sistema. O sistema imune não é “adaptativo” porque ele está sempre adaptado ao seu meio, isto é, inserido no organismo do qual ele é parte; quando perde esta inserção, ele se desintegra (perde sua integridade, sua inteireza, seu conjunto - se deconjunta; partes (oligoclonais) do sistema se expandem sozinhas e geram o que chamamos doenças -infeciosas, alérgicas e autoimunes).

Há outras falácias mais. Mas, se agente continuar concordando em discordar, vai construindo um acordo, pouco a pouco, não é? Olha o sabiá cantando! É agosto e vai amanhecendo.

O que os receptores de quimiocinas podem fazer por sua memória

Um dos maiores desafios hoje para os imunologistas é a compreensão dos mecanismos celulares que levam ao desenvolvimento de memória efetora. Nossos conhecimentos tem aumentado em relação a este tópico, no entanto, ainda nos falta por exemplo, a compreensão de quais células sobrevivem e se tornam células de memória após exposição à agentes agressores.

Sabemos que o microambiente inflamatório é determinante para o desenvolvimento de células efetoras e de memória. As células efetoras precisam de estímulos inflamatórios para que sejam ativadas, proliferem e se diferenciem. No entanto, a regulação deste processo é fundamental para que ele ocorra com sucesso. Já é de nosso conhecimento que o excesso de inflamação pode levar a geração de células T CD8+ efetoras terminalmente diferenciadas e a ausência de inflamação, por sua vez, pode resultar em anergia de células T. Aparentemente, as citocinas homeostáticas são de fundamental importância para a geração de células de memória de vida longa.

Um artigo recém publicado no JEM veio adicionar mais uma peça à este quebra-cabeça. Partindo de conhecimentos prévios de que os receptores de quimiocina CCR5 e CXCR3 são essenciais para que as células cheguem aos tecidos infectados, os autores hipotetizaram que estes receptores também impactariam na decisão de uma célula T se tornar efetora ou de memória.

Kohlmeier e colaboradores mostram neste estudo a contribuição destes receptores de quimiocinas na contração do pool de células T antígeno-específicas e no desenvolvimento de células T de memória. A ausência destes receptores prejudica a ativação de células T CD8+ no tecido inflamado, diminuindo consequentemente a contração celular e aumentando a geração de células de memória. A explicação encontrada nos dados foi a de que como as células não expressam CCR5 e CXCR3 possuem migração alterada, não re-encontrando os antígenos para os quais elas são específicas. Esta situação pode ser revertida com a ativação celular e conseqüente contração, caso antígenos exógenos sejam introduzidos no sistema.

O artigo é bastante interessante. Ainda se tratando do mesmo assunto, no mesmo volume do JEM, sugiro que leiam o artigo de Kurachi e colaboradores, que com certeza enriquecerá seu conhecimento sobre o papel de receptores de quimiocinas na geração de memória imune. Boa leitura!

Kurachi M, Kurachi J, Suenaga F, Tsukui T, Abe J, Ueha S, Tomura M, Sugihara K, Takamura S, Kakimi K, Matsushima K. Chemokine receptor CXCR3 facilitates CD8+ T cell differentiation into short-lived effector cells leading to memory degeneration. J Exp Med. 2011 Aug 1;208(8):1605-20.

Kohlmeier JE, Reiley WW, Perona-Wright G, Freeman ML, Yager EJ, Connor LM, Brincks EL, Cookenham T, Roberts AD, Burkum CE, Sell S, Winslow GM, Blackman MA, Mohrs M, Woodland DL. Inflammatory chemokine receptors regulate CD8+ T cell contraction and memory generation following infection. J Exp Med. 2011 Aug 1;208(8):1621-34.

Celebrando o aniversário de 25 anos do NF-kB!

A Nature Immunology desse mês de Agosto traz um número voltado para a importante descoberta de um dos mais bem estudados fatores de transcrição nuclear: o NF-kB. Há 25 anos atrás, Ranjan Sen (na época do Whitehead Institute for Biomedical Research) e David Baltimore (na época do MIT) identificaram um fator de ligação ao DNA capaz de influenciar o desenvolvimento celular, a resposta imune inata e adaptativa, a indução de mediadores inflamatórios, o reparo celular, e que quando desregulado pode levar a várias formas de câncer, doenças autoimunes e síndromes inflamatórias crônicas.

NF-kB é o fator de transcrição chave que orquestra a reposta inflamatória e contribui para o desenvolvimento do sistema imunológico. Fonte: Nature Immmunology, volume 12, número 8, 2011.

Sen e Baltimore publicaram o primeiro artigo, com a identificação e caracterização do NF-kB em linfócitos B, na revista Cell em 1986. Um pouco mais tarde, esses mesmos autores publicaram novamente outro artigo também na Cell, apresentando evidências de que a atividade do NF-kB era induzível e não era restrita apenas às células B. Desde então, o fator de transcrição nuclear NF-kB (na verdade uma família de 5 proteínas da família Rel) surgiu como uma importante molécula capaz de comandar a inflamação e a resposta imune, bem como atuar na homeostase das células do sistema imune através da manutenção da expressão de genes de sobrevivência celular. Vale a pena conferir os 6 artigos publicados nesse número da Nature Immunology, como por exemplo, a seção do comentário histórico onde Ranjan Sen conta como foi a busca por fatores que poderiam influenciar a recombinação e transcrição de genes da imunoglobulina em linhagem de linfócitos B, que culminou na descoberta do NF-kB. Desde então mais de 35 mil artigos foram publicados envolvendo algum aspecto da biologia do NF-kB, e muito ainda há para se descobrir sobre mecanismos regulatórios que podem modular ativando ou reprimindo o NF-kB ou seus genes.

Fonte: Baltimore, D. NF-kB is 25. Nature Immunology, 12 (8); 683-685

Sen & Baltimore 1986. Multiple nuclear factorsinteract with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell 46: 705-716.

Sen & Baltimore 1986. Cell 47: 921-928.

Baltimore D 2011. Nature Immunology 12 (8): 683-685.

Sen R 2011. The origins of NF-κB. Nature Immunology 12 (8): 686 - 688

Smale, ST 2011. Hierarchies of NF-κB target-gene regulation. Nature Immunology 12 (8): 689 – 694

Oeckinghaus A, Hayden MS, Gosh S 2011. Crosstalk in NF-κB signaling pathways. Nature Immunology 12 (8): 695 – 708.

Ruland J 2011. Return to homeostasis: downregulation of NF-κB responses. Nature Immunology 12 (8): 709 – 714.

Ben-Neriah Y & Karin M 2011. Inflammation meets cancer, with NF-κB as the matchmaker. Nature Immunology 12 (8): 715 – 723.