Of mice and men, in immunology

George dosReis chama a atenção para o texto da Science de 26 de março: Immunology Uncaged (doi: 10.1126/science.327.5973.1573), que comenta sobre os problemas resultantes da imunologia ser fortemente baseada em estudos em camundongos e da dificuldade de transpor os resultados para o homem:

“An immunologist argues that to move beyond mice and galvanize clinical research, his field needs its own version of the Human Genome Project. … Davis says: "Hundreds of clinical trials have been based on curing mice, but almost none led to clinical treatments." ..."Studies on mice are very elegant and beautiful, but they aren't reflecting the needs of the [human] population," says Jacques Banchereau, head of the Baylor Institute for Immunological Research in Dallas, Texas.

Assim, a proposta é um grande projeto para imunologia humana:

“… call for immunology to go big science in a very human way. If enough labs combine efforts to analyze the thousands of blood samples drawn in the United States or around the world every day, a so-called Human Immunology Project could quickly amass and scrutinize data from large numbers of healthy and sick people, Davis says. Within 5 to 10 years, he predicts, "we could have the first crude benchmarks of immune function." Davis doesn't know what these benchmarks will be—perhaps the levels of particular cytokines or the abundances of certain types of T cells—but he says researchers will probably settle on five or six variables that reflect overall immune status in people, the equivalents of LDL, HDL, and triglyceride levels.”

Ilustração.

O que realmente significa “Estatisticamente significante”?

Todo estudante da área de ciências aprende a expressão “Estatisticamente significante”, quantos realmente entendem apropriadamente o que estão dizendo? Alguns conceitos simples de significância não são bem sedimentados. Assim muitos pensam que “estatisticamente significante” significa “biologicamente relevante”. De modo inverso, a ausência de significância estatística não significa que há uma evidência de inexistência do efeito ou da associação  (Ausência de evidência não é evidência de ausência). O engano acontece mesmo com aqueles que sabem definir estas diferenças.

A compreensão da significância estatística é um ponto de extrema importância na formação científica, pois a publicação de um trabalho pressupõe que os dados mostrados não aconteceram por mero acaso na amostragem ou devido a fatores não controlados no estudo.  Para uma análise crítica do tema, recomendo o artigo “Odds Are, It's Wrong. Science fails to face the shortcomings of statistics” de Tom Siegfried no ScienceNews (March 27th, 2010; Vol.177 #7; p. 26).  O artigo é um pouco longo, mas merece o tempo dedicado à sua leitura.

Veja abaixo alguns tópicos do artigo para estimular a leitura:

“… there’s no logical basis for using a P value from a single study to draw any conclusion. If the chance of a fluke is less than 5 percent, two possible conclusions remain: There is a real effect, or the result is an improbable fluke. Fisher’s method offers no way to know which is which. On the other hand, if a study finds no statistically significant effect, that doesn’t prove anything, either. Perhaps the effect doesn’t exist, or maybe the statistical test wasn’t powerful enough to detect a small but real effect.”

“A recent popular book on issues involving science, for example, states a commonly held misperception about the meaning of statistical significance at the .05 level: “This means that it is 95 percent certain that the observed difference between groups, or sets of samples, is real and could not have arisen by chance.” That interpretation commits an egregious logical error (technical term: “transposed conditional”): confusing the odds of getting a result (if a hypothesis is true) with the odds favoring the hypothesis if you observe that result. A well-fed dog may seldom bark, but observing the rare bark does not imply that the dog is hungry. A dog may bark 5 percent of the time even if it is well-fed all of the time.”

“Because of the way statistical formulas work, a study with a very large sample can detect “statistical significance” for a small effect that is meaningless in practical terms. A new drug may be statistically better than an old drug, but for every thousand people you treat you might get just one or two additional cures — not clinically significant.”

“Ziliak studied journals from various fields — psychology, medicine and economics among others — and reported frequent disregard for the distinction. “I found that eight or nine of every 10 articles published in the leading journals make the fatal substitution” of equating statistical significance to importance, he said in an interview.”

Espero ter convencido que você não deve dormir hoje sem ter lido o artigo completo. Ou pelo menos não deixe de ler o tópico sobre erro em ensaios clínicos:

“Determining the best treatment for a particular patient is fundamentally different from determining which treatment is best on average,” physicians David Kent and Rodney Hayward wrote in American Scientist in 2007. “Reporting a single number gives the misleading impression that the treatment-effect is a property of the drug rather than of the interaction between the drug and the complex risk-benefit profile of a particular group of patients.”

Tem outros tópicos interessantes, sobre meta-análise e estatística bayesiana, por exemplo.

Ilustração.

Otimismo como adjuvante?

Aparentemente, várias crenças populares tem um fundo de verdade científica. Foi esta a minha sensação quando deparei com uma resenha da BBC Brasil sobre a associação entre o otimismo e as respostas imunes celulares. Fui atrás do artigo que originou tal comentário e encontrei um interessante estudo publicado na Psychological Science, onde as autoras verificam a resposta de DTH em universitários. A medida que as expectativas dos alunos melhoravam em relação ao curso, as respostas celulares sofriam um incremento positivo. Contudo, a falta de entusiasmo com o andamento do curso de graduação não gerou efeito antagônico. As autoras correlacionam os fenômenos imunoestimulantes do otimismo a queda da ansiedade, que sabidamente induzem aumento de cortisol e outras moléculas com potencial imunossupressor.

Abraços a todos e mantenham o otimismo sempre!

Lançado o SBlogI: o Blog da SBI

Caros sócios e amigos da SBI,

O último número do SBInaRede anunciou que a nossa Sociedade teria um blog. Iniciamos o SBlogI.  Veja abaixo os primeiros posts, escritos por alguns dos sócios que iniciarão esta nova forma de comunicação da SBI. Outros blogueiros se somarão aos atuais.

Comentários e sugestões serão bem recebidos, no próprio site ou por mensagem. Caso deseje enviar um post, favor contatar um dos blogueiros (listados à direita da página).

Inscreva-se no site para acompanhar o SBlogI, as notícias estarão também no Twitter (@SBlogI) e no Facebook (SBlogI).

Esperamos que o SBlogI, se some ao SBInaRede e às outras formas de divulgação da imunologia e das demais ciências e torne a nossa interação ainda mais ativa.

Um abraço,

João Santana da Silva

Presidente, SBI

Ausência de TLR5 influencia a microbiota intestinal e provoca síndrome metabólica.

Estudos vem demonstrando um papel determinante da microbiota intestinal no controle metabólico. Por outro lado, o reconhecimento de microorganismos por receptores da imunidade inata é importante para controle da microflora e é determinante para a homeostasia da mucosa intestinal. Em um estudo recente publicado pelo grupo liderado por Gewirtz na Emory University demonstrou-se o envolvimento do TLR5 no controle da microbiota intestinal e do metabolismo (Science DOI: 10.1126/science.1179721). Camundongos deficientes de TLR5 desenvolveram hiperfagia e sinais característicos da síndrome metabólica como obesidade, hiperlipidemia, resistência insulínica e hipertensão. A análise da flora demonstrou uma composição diferente em relação a flora intestinal de camundongos selvagens. A transferência da microbiota dos Tlr5-/- para camundongos selvagens germe free foi capaz de conferir muitas das características da síndrome metabólica. Por outro lado, a restrição alimentar reverteu a obesidade nos Tlr5-/- mas não foi suficiente para modificar a resistência insulínica. Este estudo demonstra de maneira inequívoca uma visão emergente, mas ainda pouco caracterizada, da importância da imunidade inata no controle da microbiota e como conseqüência na fisiologia da mucosa intestinal e no controle metabólico.

MARCONDES, C. B. (ed.). 2009. Doenças transmitidas e causadas por artrópodes. 557 pp. Editora Atheneu, São Paulo, Brazil. ISBN 978-85-388-0028-6, paperback, R$147,00.

O entomologista Prof. Carlos B. Marcondes (ou Prof. Brisola, como é conhecido aqui na MIP/UFSC) editou o livro "Doenças transmitidas e causadas por artrópodes". Este livro é atual e trata de um importante tema para os estudiosos e acadêmicos em doenças trasnmitidas por artrópodes do Brasil e outros países da América do Sul, bem como viajantes para estas localidades.

Após o seu lançamento, o livro tem recebido ótimas revisões de experts da área, como recentemente no Florida Entomologist 93(1) - disponível on-line no site http://www.fcla.edu/FlaEnt/fe93p140.pdf

"This is an important and timely book about arthropods
and the diseases they transmit. South
America has a significant reservoir of zoonotic
and human diseases in which arthropods play a
major role in maintaining and transmitting the
diseases. It provides a broad coverage of diseases
transmitted by arthropods throughout the world
while giving specific and vivid examples of problems
affecting Brazil as well as the approaches to
diagnose and treat them."

A compreensão de temas relacionados à esta área é de extrema importância não apenas em saúde pública mas também para entendermos mecanismos da interação vetor-patógeno.

Abços, A. Báfica

Programa “Para Mulheres na Ciência”

Iniciativa da L’Oréal Brasil em parceria com a Academia Brasileira de Ciências (ABC) e a Comissão Nacional da UNESCO (IBECC), o Programa “Para Mulheres na Ciência” nasceu em 2006 com a missão de ceder espaço e apoio à participação das mulheres brasileiras no cenário científico do país ao laurear o trabalho de sete jovens pesquisadoras com uma bolsa-auxílio grant no valor equivalente a vinte mil dólares. A cada ano, jovens doutoras que desenvolvem trabalhos científicos em instituições brasileiras de pesquisa, nas áreas de Ciências Físicas; Ciências Biomédicas, Biológicas e da Saúde; Ciências Químicas; e Ciências Matemáticas, têm a oportunidade de ter os seus projetos reconhecidos com a conquista do Prêmio “Para Mulheres na Ciência”. Entre 2006 e 2009, vinte e seis jovens e talentosas cientistas brasileiras tiveram seus trabalhos premiados, um merecido reconhecimento e incentivo à continuação de suas destacadas pesquisas científicas.

Mais detalhes no site.

Nova rodada de financiamento da Gates Foundation

The Bill & Melinda Gates Foundation is now accepting grant proposals for Round 5 of Grand Challenges Explorations, a US $100 million initiative to encourage unconventional global health solutions. Anyone can apply, regardless of education or experience level.

Grant proposals are being accepted online at http://www.grandchallenges.org/explorations until May 19,2010, on the following topics:

New!   Create Low-Cost Cell Phone-Based Applications for Priority Global Health Conditions
NEW!   Create New Technologies to Improve the Health of Mothers and Newborns
      Create New Technologies for Contraception
      Create New Ways to Protect Against Infectious Diseases

Initial grants will be $100,000 each, and projects showing promise will have the opportunity to receive additional funding of up to $1 million US Dollars.  Full descriptions of the new topics and application instructions are available at http://www.grandchallenges.org/explorations.

We are looking forward to receiving innovative ideas from scientists around the world and from all scientific disciplines. If you don't submit a proposal yourself, we hope you will forward this message to someone else who might be interested.

IL-32: proteção ou exacerbação da patogênese na infecção por M. tuberculosis?

Post de Theolis Barbosa Bessa 

Originalmente publicado no Sciencia totum circumit orbem.

 A apoptose de macrófagos infectados porMycobacterium tuberculosis parece ser um importante mecanismo de defesa contra o bacilo. As bactérias liberadas das células pouco responsivas podem dessa forma ser disponibilizadas para fagocitose e destruição intracelular por macrófagos ativados recrutados para o local de infecção. Corroborando essa hipótese, a capacidade de inibição da apoptose dos macrófagos hospedeiros tem sido relacionada à virulência de micobactérias (Velmurugan et al. 2007). A indução de apoptose em macrófagos infectados por M. tuberculosis está associada à sinalização pelos receptores toll-like 2 e 4, e à produção de TNF (Sánchez et al. 2009) e de superóxido (Hinchey et al. 2007). 

A IL-32 é uma citocina pró-inflamatória produzida por linfócitos T, células NK, monócitos e células epiteliais, sendo estas últimas a fonte predominante da citocina. Ela é encontrada em 4 variantes de splicing (IL-32α, IL-32β, IL-32δ e IL-32γ), sendo mais abundante o transcrito IL-32α. Sua produção é estimulada por IFN-γ e essa citocina tem como efeito o aumento da produção de IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF. A IL-32 aparentemente não é secretada; sua liberação ocorreria apenas por morte celular. A liberação de IL-32 tem sido associada à indução de apoptose e à amplificação da inflamação nas doenças inflamatórias crônicas do intestino e na artrite reumatóide, além da infecção tuberculosa (Andoh et al.2008).

No artigo de Bai e colaboradores (2010) os autores demonstram que na infecção de células humanas de linhagem macrofágica THP-1 com M. tuberculosis a IL-32 tem papel na indução de apoptose, que é pelo menos em parte mediada pela caspase 3. A inibição da produção de IL-32 também foi associada à grande diminuição da produção de TNF e ao aumento da carga bacilar nos macrófagos infectados, sugerindo um papel direto da IL-32 e da apoptose no controle do bacilo. Cabe ressaltar, no entanto, que a IL-32 também foi implicada na apoptose de linfócitos T induzida por ativação (Goda et al. 2006), e elevada apoptose destas células em indivíduos com tuberculose ativa foi associada à anergia nestes pacientes (Abebe et al. 2010). Como observado na literatura em relação ao TNF, é possível que a IL-32 tenha papel dual na infecção por M. tuberculosis, estando implicada tanto na proteção quanto na exacerbação da doença.

Bai, X., Kim, S., Azam, T., McGibney, M., Huang, H., Dinarello, C., & Chan, E. (2010). IL-32 Is a Host Protective Cytokine against Mycobacterium tuberculosis in Differentiated THP-1 Human Macrophages The Journal of Immunology, 184 (7), 3830-3840 DOI:10.4049/jimmunol.0901913

Ilustração.

Inflamação na Cell

Uma vez por ano, a revista Cell publica um número especial contendo somente revisões dedicadas a um tema específico. Para a alegria dos imunologistas, o tema escolhido para este ano foi a inflamação.

Entre os 15 ensaios e revisões publicados nesse número, encontram-se um artigo introdutório por Ruslan Medzhitov, uma revisão sobre PRRs e inflamação por Shizuo Akira e uma revisão sobre o papel das Tregs e Th17 na inflamação por Dan Littman e Sasha Rudensky.

A lista completa e links para os artigos podem ser encontrados no site da Cell:

http://www.cell.com/current

Avidez de células T

Caros,

nada melhor do que um assunto novo para fazermos um teste do novo blog, não é verdade?

A última edição da Nature Immunology traz um trabalho muito interessante sobre a maturação da avidez de células T mediada pela vitamina D... vale a pena a leitura!

http://www.nature.com/ni/journal/v11/n4/full/ni.1851.html