Postagem extra: Patarroyo e as vacinas

Pai de vacina sintética contra malária lamenta falta de apoio à ciência

Fonte: Folha de São Paulo - 31/05/2011 16:25

O colombiano Manuel Elkin Patarroyo, que criou a primeira vacina sintética contra a malária, lamentou nesta segunda-feira "a ausência" de políticas de Estado para impulsionar a ciência na América Latina.

"Ficamos 40 anos movimentando a ciência na Colômbia. Quarenta anos! Comecei muito cedo, mobilizando o país inteiro: 'Olhe, a ciência é útil, é produtiva, não é uma questão de loucos. Isto é algo que realmente conta para a humanidade, para o país, para as pessoas'", relatou.

"Eu não digo que seja indiferença, eu diria que é ausência de políticas de Estado para impulsionar a ciência", avaliou o pesquisador em entrevista à Agência Efe em Madri.

Nesta terça-feira, ele receberá o prêmio Príncipe de Viana da Solidariedade em Navarra, no norte da Espanha.

"Na América Latina, há dois países que se sobressaem, que são México e Brasil, e só", lamentou Patarroyo, que acaba de apresentar a descoberta de princípios químicos a partir dos quais é possível criar vacinas sintéticas contra praticamente todas as 517 doenças infecciosas conhecidas.

A descoberta, "resultado de 33 anos de trabalho", são "regras de jogo definidas" que servirão para prevenir doenças, entre elas a malária, a tuberculose, a hepatite e a dengue, que causam milhões de mortes no mundo.

VACINAS EM DESENVOLVIMENTO

O cientista trabalha agora na segunda geração desta vacina, denominada Colfavac, que deve começar a ser testada em junho de 2012 em humanos, após obter "pouco mais de 90%" de proteção em macacos, o "mesmo resultado" que Patarroyo acredita que obterão em homens e mulheres.

"Nós não estamos pulando do rato ou do coelho aos humanos. Estamos pulando de um único animal, que tem um sistema de defesa praticamente idêntico ao humano, ao humano", explicou.

O cientista revelou que não vai ceder sua nova vacina contra malária à OMS (Organização Mundial da Saúde), como fez com a primeira, "porque a OMS a arquivou, simples e ingenuamente".

Ele afirmou que conta com o apoio de um grupo de pessoas que "está querendo criar um consórcio para produzir a vacina e entregá-la de graça ou a baixo custo à humanidade".

Os testes da nova vacina demandarão "de dois a três anos", o que proporcionará tempo para que trabalhe em outras vacinas.

"Já estamos trabalhando fortemente em tuberculose. É a próxima", relatou Patarroyo, que, apesar das conquistas alcançadas, destacou que "há muito" por fazer até que "se consiga vacinar todas as pessoas".

Immunity: As Redes Sociais dos Receptores de Reconhecimento Padrão

Em se tratando de detecção de patógenos pelo sistema imune inato, é importante destacar que a maioria dos patógenos pode ser detectada por mais do que um sensor microbial. Patógenos bacterianos podem ser reconhecidos por diversos TLRs, NODs, receptores fagocíticos, sistema do complemento, inflamasomas, e em alguns casos sensores de DNA intracelulares. Fungos também podem ser reconhecidos por TLRs, dectinas, complemento, e inflamasomas. Além disso, vírus podem ser detectados por TLR bem como sensores de DNA e RNA intracelulares. Portanto, o sistema imune inato tem uma aparente redundância ao nível de detecção de patógenos.

E esse assunto continua bombando! A interação funcional de diferentes vias de defesa do hospedeiro durante infecções continua sendo alvo de estudos cada vez mais interessantes que estão permitindo um melhor entendimento sobre o real papel da contribuição dessas interações na proteção e susceptibilidade às infecções. A Immunity publicada agora no dia 27 de Maio trouxe uma série de excelentes artigos sobre esse tema.Vale a pena dar uma lida!

Quatro famílias de receptores de reconhecimento padrão foram evidenciadas na Immunity desse mês. Pesquisadores de destaque e reconhecimento nesta área trouxeram novidades sobre a interação desses receptores entre si, como eles controlam a imunidade adaptativa e qual o seu papel na imunidade humana.

Kawai & Akira discutiram o papel exercido pelos receptores Toll-like (TLRs) no estabelecimento da resposta imunológica protetora contra infecções e sua interação com outros receptores de reconhecimento padrão no reconhecimento de patógenos.

Osorio & Reis e Sousa enfatizaram as propriedades dos receptores de lectina do tipo-C (CLRs), destacando como sua função de sinalização é coordenada com a de outras famílias de receptores para controlar a imunidade a infecção.

Flavell e colaboradores destacaram os membros chave da família NLRs, descrevendo sua ativação por diversos microorganismos, suas funções efetoras e sua interação com outras proteínas sensoras do sistema imune inato. Além disso, esses autores também discutiram o papel de detecção exercido pelos receptores NOD-like (NLRs) que levam a ativação da resposta imune adaptativa colaborando para a defesa antimicrobial.

Loo & Gale revisaram como os receptores RIG-I-like (RLRs) cooperam com TLRs e outros fatores para conduzir a imunidade inata e para modular a resposta imune adaptativa.

Nish & Medzhitov evidenciaram os fenômenos de redundância ocorridos entre os receptores de reconhecimento padrão (PRRs), e como as vias de sinalização utilizadas por diferentes PRRs podem interagir entre si de diversas formas, de maneira que essas interações podem ser categorizadas em cooperação, complementação e compensação.

A Immunity desse mês também trás ainda uma capa super bem humorada sobre essa interação entre os diferentes PRRs durante a resposta imune contra microorganismos. E quem curte o assunto pode agora seguir a Immunity também no Twitter @ImmunityCP.

Capa da Immunity volume 34 issue 5 - 2011.

Kawai, T., and Akira, S. (2011). Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity 34 (5): 637–650.

Osorio, F., and Reis e Sousa, C. (2011). Myeloid C-type lectin receptors in pathogen recognition and host defense. Immunity 34 (5): 651–664.

Elinav, E., Strowig, T., Henao-Mejia, J., and Flavell, R.A. (2011). Regulation of the antimicrobial response by NLR proteins. Immunity 34 (5): 665–679.

Loo, Y.-M., and Gale, M., Jr. (2011). Immune signaling by RIG-I-like receptors. Immunity 34 (5): 680–692.

Nish, E., and Medzhitov, R. (2011). Host Defense Pathways: Role of Redundancy and Compensation in Infectious Disease Phenotypes. Immunity 34 (5): 629-636.

Proteína quinase que não é quinase???

Proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de moléculas alvo específicas. A família das proteínas fosfatidilinositol quinases converte o fosfatidilinositol em seus derivados fosforilados. Um dos membros desta família, presente nas células do sistema imune, é o fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), que, em resposta a estímulos extracelulares, catalisa a transferência do grupo g-fosfato do ATP para a posição D-3 do anel inositol de fosfatidilinositois, que são ubíquos nas membranas celulares, gerando produtos chamados segundo mensageiros. O produto mais importante dessa fosforilação é a fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3), que age como um sítio de ligação para numerosas proteínas intracelulares, como a AKT. Tais proteínas são localizadas no citosol de células não estimuladas, mas em resposta a fosforilação de lipídios pela PI3K, se acumulam na membrana plasmática, são fosforiladas, se tornam ativas e iniciam a cascata de proteína quinase. O efeito da fosforilação pela AKT é a ativação de uma grande variedade de eventos celulares importantes na resposta imune, como sobrevivência, proliferação, diferenciação e remodelamento do citoesqueleto. Todos esses eventos são resultantes da atividade quinase da PI3K.

Porém, recentemente, alguns trabalhos têm mostrado que a PI3K-gama é capaz de desempenhar uma importante função no controle da contratilidade do miocárdio de forma independentemente da sua atividade quinase. Animais com ausência da PI3K-gama (KO) apresentam uma hiper contratilidade cardíaca associada a níveis elevados de cAMP, enquanto os que expressam a proteína PI3K-gama cataliticamente inativa, ou seja, sem a função quinase (KD), apresentam níveis normais de cAMP e contratilidade cardíaca inalterada. Essa discrepância nos níveis de cAMP entre esses dois grupos de animais indica que a PI3K-gama controla os níveis de cAMP e contratilidade do miocárdio independentemente de sua atividade quinase. Sendo assim, as atividades desempenhadas pela PI3K que se relacionam com a transdução de sinal e funções celulares importantes na resposta imune dependem da função quinase da proteína, mas, para o controle da contratilidade cardíaca sua atividade catalítica não é necessária.

Será que a função não catalítica da PI3K também poderia ter algum papel nas respostas imunológicas?

Referências:

DAMILANO, F., PERINO, A., HIRSCH, E. PI3K kinase and scaffold functions in heart. Ann. N. Y. Acad. Sci., v. 1188, p. 39-45, 2010.
PERINO, A., GHIGO, A., FERRERO, E., MORELLO, F., SANTULLI, G., BAILLIE, G.S., DAMILANO, F., DUNLOP, A.J., PAWSON, C., WALSER, R., LEVI, R., ALTRUDA, F., SILENGO, L., LANGEBERG, L.K., NEUBAUER, G., HEYMANS, S., LEMBO, G., WYMANN, M.P., WETZKER, R., HOUSLAY, M.D., IACCARINO, G., SCOTT, J.D., HIRSCH, E. Integrating Cardiac PIP(3) and cAMP Signaling through a PKA Anchoring Function of p110gamma. Mol. Cell., v. 42, p. 84-95, 2011.

Post de Maria Cláudia da Silva

Journal Club - IBA. Apresentação de antígenos via MHCII: regulação refinada garantindo resposta imune eficiente

A regulação da expressão de MHCII é importante tanto para induzir resposta imune quanto para prevenir autoimunidade. A presença destas moléculas em células intraepiteliais tímicas é necessária para promover a seleção positiva de linfócitos T CD4+ que induzirão resposta imune na periferia quando houver o encontro com o complexo antígeno/MHCII. Ao mesmo tempo, a expressão exacerbada desse MHCII pode provocar o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Desta maneira, o sistema imunológico possui um sistema altamente refinado de regulação da expressão das moléculas do MHC de classe II. Todo esse sistema é centralizado na ação de uma única molécula, a CIITA (transativadora de genes do MHCII), que é capaz de promover a transcrição dos genes de todas as moléculas de MHCII por recrutar tanto fatores de remodelamento da cromatina, como fatores promotores de transcrição.

Modificações pós-traducionais também podem regular a apresentação de antígenos via MHCII por impedir a expressão do MHCII na membrana das células apresentadoras de antígenos. Como demonstrado por Walseng, et al, 2010, a ubiquitinação das cadeias a e b do MHCII por uma enzima E3 ubiquitina ligase (March-1), promove a retenção destas cadeias no compartimento endossomal, e seu endereçamento para degradação no lisossomo em células dendríticas imaturas. A expressão de March-1 nestas células imaturas impede que o MHCII seja expresso de uma maneira estável na membrana plasmática das células. Por outro lado, as células dendríticas maduras possuem uma menor expressão de March-1. Assim, as cadeias a e b não sofrem ubiquitinação, e podem assim, permanecer por mais tempo expressas na superfície de células dendríticas possibilitando uma ativação efetiva de linfócitos T CD4 e o desenvolvimento de uma resposta imune adequada.

A fim de elucidar melhor os mecanismos que regulam a expressão das moléculas de MHCII e apresentação de antígenos, Paul, et al, 2011, realizaram um mapeamento geral de vários genes relacionados com este processo através de análises em high-throughput do silenciamento de genes por RNAi e posterior verificação do fenótipo por citometria de fluxo. De todos os genes descritos, nove foram encontrados agindo diretamente na transcrição de MHC-II. Destes nove, foi encontrado um gene (RMND5B) cuja função ainda não estava completamente elucidada, porém, já se sabia que RMND5B poderia se interagir com SMADs. Assim, sabendo-se que SMAD4 promovia uma diminuição da expressão de MHCII sob estimulação por TGF-b, os autores avaliaram a participação de RMND5B nesta via de inibição. Mesmo não conseguindo mostrar nenhuma interação direta desta molécula com SMAD4, foi mostrado que RMND5B está, de fato, participando da via de inibição feita por TGF-b (figura 01).

Figura 1: Redes de sinalização envolvidas na regulação da expressão de genes do MHCII.

Os autores também descrevem neste trabalho uma via de transporte do MHCII para a membrana das células dendríticas baseado na interação actina-miosina e de maneira dependente da GTPase ARL14/ARF7 (figura 02). Este estudo mostrou novas vias de sinalização e transporte que estão envolvidos na expressão do MHCII e apresentação de antígenos, que podem ser potenciais alvos para investigação do tratamento de várias doenças, inclusive autoimunes. Figura 2: Resumo da via de ativação de actina baseado na ARL14/ARF7 promovendo o transporte do MHCII.

Referências:

Paul, P.; van den Hoorn, T.; et al. A genome-wide multidimensional RNAi screen reveals pathways controlling MHC class II antigen presentation. Cell, 2011.
Reith, W.; Gut-Landmann, S.L.; Waldburger, J-M. Regulation of MHC class II gene expression by the class II transactivator. Nat. Rev. Immunol, 2005.
Walseng, E.; Furuta, K.; Boch, B.; Wieh, K.; Natsuky, Y.; Bakke, O.; Ishido, S.; Roche, P. Ubiquitination regulates MHC class II-peptide complex retention and degradation in dendritic cells. PNAS, 2010.
Wu, X.; Kong, K.; Luchsinger, L.; Smith, B.; Xu, Y. Regulating the activity of Class II transactivator by posttranslational modifications: exploring the possibilities. Mol. Cell. Biol. 2009.

Post de: Éverton Padilha, Gilberto Sabino, Isabela Fontoura

O Medico e Pesquisador que ultrapassou fronteiras

O Professor Aluízio Prata nos deixou em 13 de maio de 2011, mas será imortalizado na ciência e nas lembranças de todos vocês. Contem aqui suas histórias sobre ele...

Não trabalhei diretamente com o Professor Aluízio Prata, mas pessoas de várias gerações e de diversos estados do Brasil e de outros Países o conheceram e sabem de sua grande importância em diversas áreas de pesquisa. Especialmente na nossa área de Imunologia, muitas pesquisas giram em torno das doenças tropicais. O Prof. Aluízio Prata participou da criação de três grandes Escolas Tropicalistas no Brasil: na Universidade Federal da Bahia, na Universidade de Brasília e na Universidade Federal do Triangulo Mineiro, onde formou e influenciou incontáveis jovens pesquisadores de diversas gerações. Foi pioneiro nos estudos de campo em diversas endemias, e beneficiou populações de locais longínquos com o controle da Doença de Chagas e da Esquistossomose.

Para aqueles que fazem pesquisa de campo, sabemos as dificuldades que temos que superar para realizá-las, imaginem no passado. Em Caatinga do Moura, cidade que em 1962 tinha uma prevalência de Esquistossomose de 95% e os doentes morriam com sangramento digestivo a caminho de atendimento médico, o Professor montou uma estrutura de trabalho muito boa, com diversos voluntários da cidade trabalhando para cuidar do problema. O funcionário António de Souza, posteriormente agente de saúde desta localidade, foi treinado no LACEN de Salvador aos 15 anos de idade e tornou-se excelente na realização de exames parasitológicos, identificação de triatomíneos e principalmente um trabalhador incansável e empolgado. Essa talvez fosse a grande marca que vinha do Professor e que ele transmitia a seus discípulos, a grande empolgação e energia para o trabalho.

Antônio e Mathias (também voluntário da comunidade) certa vez me contaram que após um dia exaustivo de trabalho o Professor disse: tem um paciente aí sangrando que precisa ir para Salvador. Eles saíram à noite para levá-lo (580 Km de estrada de chão), passaram a noite viajando com o paciente vomitando sangue no carro e chegaram no dia seguinte exaustos sem dormir. O professor agradeceu e disse, tem mais 2 pacientes aí sangrando, vamos levá-los para Salvador. Eles hoje se orgulham do trabalho que fizerem salvando diversas vidas naquela localidade longínqua, sem assistência médica ou mínima infraestrutura de vida humana. Acho que além das contribuições científica inquestionáveis, o Professor contribuiu para salvar diversas vidas.

Amélia Maria Ribeiro de Jesus

Qual capa vocês preferem?

A da Immunity com os malabaristas representando a recombinação VDJ...



...ou a branquinha com código de barras 2D no centro, da edição atual da Cell?



Para ter acesso ao conteúdo da primeira capa com animação da história da revista, só mesmo escaneando o código de barras com um smartphone ou tablet (como o iPad).

Uma inovação e tanto, a meu ver, mas restritiva?

Regulação da flora bacteriana por receptores da imunidade inata

Fonte: Stecher B, Robbiani R, Walker AW, Westendorf AM, Barthel M, et al. (2007) Salmonella enterica serovar Typhimurium exploits inflammation to compete with the intestinal microbiota. PLoS Biol 5(10): e244. doi:10.1371/journal.pbio.0050244


Hoje escrevo sobre um novo conceito que está se estabelecendo na área de imunidade inata.

Há algum tempo a flora microbiana ocupa bom espaço entre as publicações de alto impacto. Recentemente, surgiram diversos trabalhos que indicam que a flora bacteriana é dinâmica (isso já sabíamos) e regulada por receptores da imunidade inata. Utilizando camundongos deficientes para receptores da imunidade inata (principalmente os Nod-like) diversos pesquisadores encontraram diferenças na flora bacteriana dos animais nocautes quando comparado aos tipos selvagens (mantidos no mesmo biotério e condições de manutenção, é claro).

Importante mencionar que as diferenças observadas na flora dos animais foram responsáveis pelos fenótipos encontrados...

Dois deles merecem destaque:

Trabalho do grupo do Koichi Kobayashi, de Harvard, demonstrou que Nod2 regula a flora bacteriana comensal e que por sua vez contribui para a regulação da homeostase da mucosa. Consequentemente, a deleção de nod2 promove desbalanço da homeostase e ressulta em maior susceptibilidade as infecções (Pubmed aqui). Vale ressaltar que mutações em nod2 são os maiores fatores para predisposição ao desenvolvimento da doença de Crohn em humanos. Então tem mais por vir: a flora de humanos com polimorfismos em nod2 é diferente? É isso que predispõe o desenvolvimento dessa colite?

Conforme comentado no post sobre o congresso Toll2011, o grupo do Flavell demonstrou (agora já no pubmed) que um novo receptor Nod-like (NLRP6) regula a manutenção de uma flora microbiana especifica composta por bactérias da família Prevotellaceae. Esse processo ocorre de maneira dependente de: NLRP6, ASC, Caspase-1 (novo NLRP6 inflammasoma), IL-18 e CCL5. A deleção de qualquer um desses genes predispõe os animais ao desenvolvimento de colites. Elegantemente, quando os animais KO e WT foram mantidos nas mesmas caixas, os fenotipos desaparecem (ou seja as Prevotellaceae são transmitidas de uns para os outros e os WT se comportam como KOs).


O menu de trabalhos nessas linhas é grande e deve aumentar.
Isso levanta um ponto muito importante: quando realizamos experimentos com camundongos nocautes não realizamos (por dificuldades metodológicas) complementação gênica (ou seja: colocar o gene de volta e restaurar o fenótipo do tipo selvagem). Consequentemente, nunca temos certeza se o gene em estudo é diretamente responsável pelo fenotipo observado ou se o processo ocorre de maneira indireta (mediado pela flora, por exemplo). Adicionalmente, esses trabalhos deixam um alerta sobre a importância de mantermos WT e KO nas mesmas condições de biotérios e se possível mas mesmas caixas...


Conforme já sabiamos, a flora bacteriana regula a expressão de genes da imunidade inata. Agora parece que o mesmo aconteçe the other way arround. Só não pode perguntar quem veio primeiro: o ovo ou a galinha...


PS. Palestras sobre o tema serão apresentadas durante o IMUNOFOZ 2011, não deixe de participar.

Sobre Sydney Brenner

Resolvi escrever um post leve apenas para comentar brevemente sobre um dos ícones das ciências biológicas que fez e ainda tem feito contribuições seminais para a biologia molecular, genética e evolução. Falo do sul africano Sydney Brenner, que não só ajudou a desvendar os mecanismos de tradução e do código genético, como também foi o pioneiro nos estudos do verme Caenorhabditis elegans, modelo experimental vastamente utilizado em estudos de envelhecimento, genética, neurologia, apoptose, biologia do desenvolvimento, entre outros.


Sydney Brenner falou no começo do mês no MIT.

Brenner, hoje com 84 anos, falou no MIT no começo deste mês em um painel que discutiu as raízes das disciplinas neurociência, ciência cognitiva e inteligência artificial. Durante o curto tempo de sua palestra, Brenner voltou no tempo e disse que ao ler os trabalhos do matemático John von Neumann (aqui), que não faz referência à biologia, ele entendeu como os genes funcionam.

Ele disse que gostaria de presenciar uma mudança na visão atual do determinismo genético, uma ampliação do que os genes realmente representam. Genes não são simples blocos de construção, e sim participantes ativos de um processo dinâmico que reflete diferentes fases da nossa história evolutiva, disse o pesquisador do Salk Institute for Biological Studies laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2002 (aqui).

Buscando por um sistema experimental simples que pudesse esclarecer como cérebros são construídos, Brenner iniciou seus estudos com o C. elegans. “Demorei 20 anos para analisar a estrutura total do cérebro do verme e todas as conexões de seus 320 neurônios”, disse. Brenner foi imortalizado numa linhagem de C. elegans, a Caenorhabditis brenneri SP (aqui).

Steve Pinker (aqui), moderador do painel, abriu a discussão dizendo que vida e mente, embora muito estudados, são ainda mistérios científicos. Respondendo Pinker, Brenner disse que novas abordagens de estudo serão necessárias no futuro para o estudo destes mistérios (ele não falou quais). Defendeu que o mistério da consciência nunca será resolvido, e sim irá desaparecer.

Marvin Minsky, um dos pioneiros da inteligência artificial, responsável pelo primeiro sintetizador musical, além de ter sido fonte de inspiração para o diretor do filme 2001: uma odisseia no espaço, também participou do painel. Minsky contou que quando Brenner começou a trabalhar com o verme, ele precisava fazer cortes histológicos finos para analisar cada uma das camadas. “Era um enorme trabalho fazer tudo na mão”, disse o professor emérito do MIT. Minsky começou a visitar Brenner na década de 1960 e sugeriu que seus alunos o ajudassem a automatizar o processo. Ele sugeriu uma troca de alunos entre os dois laboratórios. “Brenner negou dizendo que seus alunos iriam achar a minha área de pesquisa muito mais instigante. Ele estava certo”, brincou Minsky.

Se você quiser saber mais sobre o evento, aí vai o link (aqui).


Para não dizer que não falei de imunologia, seguem duas recomendações fresquinhas:
- Vídeo TED: Bruce Aylward: How we'll stop polio for good (aqui)
- Revisão sobre mitocôndria e resposta imune inata (aqui)

Systems Biology – afinal o que é, and do we care

Queria comentar com vocês um pouco sobre o Ron Germain, que convidamos para o congresso de Foz, ele vai dar uma palestra combinando seu trabalho em imaging com a abordagem de systems biology que ele vem fazendo há alguns anos.
Um aluno meu me perguntou o que é Systems Biology. Eu entendo que o nome indica uma preocupação com uma abordagem integrada da ciência, que busca identificar propriedades emergentes de um sistema. A idéia seria construir modelos para descrever o sistema imune, ou começando mais simples, uma rede celular. Para isso, o sistema precisa ser analisado e descrito de modo teórico – leia-se, matemático. Pois a matemática nada mais é do que uma língua muito poderosa pra se descrever alguma coisa.
Ao invés de reduzir um problema ao máximo, como fazemos, por exemplo, em um camundongo nocaute pra um receptor de vírus, e estudar a infecção nesse nocaute, imagine ter acesso a bancos de dados enormes, tipo genoma, proteoma, transcriptoma, lipidoma, todos os omas possíveis e imagináveis de um camundongo, ou de uma população humana, em diferentes situações. Daí imagine utilizar esses dados para discernir padrões de comportamento no sistema imune, por exemplo, antes e depois de uma vacina contra esse vírus. E contar o que você identifica em um modelo matemático. E daí começar a brincar com isso.
O Germain sempre se preocupou em ter uma visão conceitual da ciência. Ele produz bastante, mas sua posição é a de que podemos dedicar mais tempo pensando sobre o sistema imune. Ele vem encabeçando essa tendência no NIH há algum tempo, onde eles criaram um centro de imunologia humana (finalmente!). Nesse centro, desenham-se projetos para coletas de dados com essa abordagem. Ali se aproveitam experimentos naturais – por exemplo, como está o sistema imune de um grande grupo antes e após uma temporada de gripe, ou antes e após a vacinação.
Então também o Germain tem também um grupo que só faz a analise matemática. As propriedades emergentes, se identificadas, permitem prever o comportamento das variáveis no sistema. Por exemplo, como uma epidemia de um determinado microorganismo afetaria uma população na América Latina. Ali entram outras coisas alem dos omas – leia-se teoria das redes, teoria do caos... E saem previsões. Imagino o valor que esse tipo de previsão – se for precisa – tem para planejamento em saúde.
Para que todos no mundo possam utilizar esses bancos de dados que estão sendo criados, um passo importante será padronizar ao máximo as metodologias de coletas desses dados – isso vem sendo uma preocupação crescente em vários centros de pesquisa, já expressa em editoriais de algumas revistas científicas, e em artigos – como, por exemplo, o MIATA Project, para coleta de dados com células T – falarei sobre ele numa próxima postagem.
Sempre admirei o trabalho do Germain – li esses dias que ele com 11 anos tentava fazer transplante em camundongo, não acreditei, vou ter que tirar essa dúvida ao vivo. Bom, como ele, acho importante uma visão conceitual da ciência, oposta à simples coleta minuciosa de dados. Não me entendam mal, adoro um estudo elegante, mesmo ultra-reducionista. Mas por trás dele, pra mim, tem de haver um conceito, uma idéia de como aquele autor imagina que é a realidade, sendo aquele estudo uma pequena parte desta. Acho também que não consigo favorecer um tipo de abordagem à outra, acho que as duas tem espaço. Porém, penso sempre nos físicos, como muitos deles imaginam – e acertam – como é a realidade muito antes de haver a tecnologia pra obter dados e concretizar esse conhecimento. Eles modelam mais do que os biólogos. Seria possível então fazer a mesma coisa – modelar e testar previsões sem precisar fazer experimentos em imunologia... sou curiosa quanto a isso.
Acho que a palestra dele vai render uma boa discussão no congresso. Para ler mais,

Ron Germain: Towards a grand unified theory. JEM vol. 207 no. 2 266-267 , 2010.
Germain, R.N. 2001. Science. 293:240–245

SBI na rede 98

Já encontram-se nas bancas virtuais a edição de Maio de 2011 do SBI na rede... 
Confiram! http://migre.me/4CCoI

Malária francamente brasileira

É difícil estudar malária no Brasil. A infecção pelo plasmódio está quase que completamente restrita ao território conhecido como Amazônia legal, que integra estados brasileiros da região indicada no mapinha mostrado abaixo.

A maioria dos casos detectados em nosso território são causados pelo Plasmodium vivax, mas também temos P. falciparum e alguns casos de P. malariae. São vários os grupos que estudam aspectos epidemiológicos, clínicos, sociais, econômicos, culturais, e outros tantos estudam a imunologia da malária no Brasil. Eu tive a oportunidade de passar pela experiência de tentar estudar malária nas comunidades ribeirinhas em Rondônia. A foto abaixo mostra a nossa equipe em uma casinha à beira do Rio Preto, tratando toda uma família infectada com P. vivax. O maior problema que encontrei foi a logística mesmo. É tudo muito isolado e montar um laboratório no meio dessas comunidades não é nada fácil. E quando a gente percebe in situ como as pessoas se comportam e como as coisas funcionam nessas regiões, a gente enfim se toca que a implementação de medidas preventivas é quase somente utópica.

Medidas de intervenção profiláticas e terapêuticas inovadoras são então fundamentais para dar uma virada nessa situação. E como todos nós sabemos, a junção de observações vindas de modelos experimentais com abordagens clínico-epidemiológicas pode certamente ser uma ferramenta potente de geração de conhecimentos chave para guiar tais medidas de intervenção. Foi então que conheci os trabalhos de um jovem pesquisador brasileiro lá de Minas. E decidi falar sobre ele, ao invés dos PI's, para servir de incentivo e mostrar quanto promissora é essa moçada aí no Brasil. Bernardo Franklin publicou o primeiro paper em um modelo de malária murina em 2007, e o foco do trabalho foi mostrar que a ativação de células dendríticas e linfócitos T CD4+ via MyD88 pode mediar sintomas da doença, mas não é requerida para o controle imunológico dos parasitas (ver o abstract aqui). Dois anos depois, o Franklin veio mostrar, em um paper no PNAS com dados em camundongos e humanos, que o TLR9 e MyD88 são essenciais para indução inicial de IL-12 e IFN-gama e que a ativação desses mediadores favorece a hiperresponsividade aos agonistas de TLR, o que resulta em uma produção aumentada e não balanceada de mediadores pró-inflamatórios e nos sintomas sistêmicos graves da malária (esse paper você pode ver aqui). Foi então que o cara passou a seguir nessa linha “translational” e foi tentar aprofundar mais aspectos da malária humana. E então publicou outro paper bem interessante mostrando que micropartículas plasmáticas são abundantes durante a malária causada pelo P. vivax, sugerindo que, assim como na malária falciparum, essas micropartículas, na verdade vesículas liberadas por células ativadas ou em apoptose, apresentam potencial de serem biomarcadores de infecção e talvez de gravidade na malária (já este paper encontra-se ali). Mais recentemente, o Bernardo foi adiante e mostrou que níveis circulantes de ácidos nucléicos estão aumentados de acordo com a morbidade da malária causada pelo P. vivax (veja acolá), uma outra investigação claramente focada na identificação de biomarcadores da malária grave. Dentre os diversos papers desse jovem pesquisador, o que mais causou furor foi um bem recente publicado também no PNAS (veja o resumo no Pubmed). Esse paper do Franklin recebeu comentário na Nature (aqui) e também já foi comentado no nosso Blog (veja a postagem). Nesse paper em modelo experimental de malária por P. berghei ANKA, os caras mostram que a neutralização de TLR que reconhecem ácidos nucléicos tem o potencial de servir como ferramenta terapêutica na malária. Eu não conhecia o Bernardo e conversei com ele via email depois de ver a sua produção. Acho que esse espaço do SBlogI deve ser também para divulgar e disseminar gente boa com idéias legais. Resumindo, Bernardo é mais um jovem brasileiro com grande potencial e que deve ser bastante incentivado a dar contribuições cada vez mais relevantes à malária ou o que quer que seja. Vocês poderão ver o CV do Franklin no lattes. E quem sabe surgem colaborações? Boa sorte Bernardo!

JournalClub -IBA: Células não infectadas conduzindo a resposta imune??

Décadas atrás o epitélio intestinal era considerado apenas como uma barreira de defesa contra microorganismos, um agente passivo da imunidade inata. Porém, hoje sabemos que as células epiteliais também são capazes de detectar a presença de patógenos via PRRs como receptores do tipo Toll e Nod ativando vias de sinalização das MAP kinases e fatores de transcrição como NF-κB. Consequentemente há produção de citocinas proinflamatórias e quimiocinas como IL-8, que é crucial no recrutamento de neutrófilos para o sítio da infecção. Com base nesses conhecimentos, faz sentido pensarmos que as citocinas proinflamatórias são produzidas pela própria célula infectada. No entanto, o trabalho de Kasper e colaboradores publicado na Immunity em Novembro de 2010 nos surpreende ao demonstrar em modelo de infecção por Shigella flexneri que as células não infectadas são as grandes responsáveis pelo desenvolvimento da resposta imune local. Mas como??

A Shigella sp. produz fatores de virulência (OspF e OspG) com grande poder imunossupressor capazes de inibir a produção de IL-8 na célula hospedeira. Porém, na shigelose, esta citocina continua sendo altamente produzida na mucosa intestinal. Como seria possível as células epiteliais reverterem o efeito supressor da bactéria? Para responder essa questão foi necessário considerar o que acontece com cada célula individualmente durante a infecção. E foi assim, analisando célula a célula que surpreendentemente observou-se que a ativação de MAP quinases e NF-κB e a produção de IL-8 ocorrem não apenas nas células infectadas, mas principalmente nas células vizinhas não-infectadas. Em trabalho paralelo publicado por Dolowschiak e colaboradores, na infecção por Listeria monocytogenes foi observado que as células não infectadas adjacentes foram ativadas em maior intensidade do que as células infectadas, sendo as principais produtoras de CXCL-2 e de ROIs.

Curiosamente, ambos os trabalhos excluíram a possibilidade de que as células não-infectadas tenham algum contato com o patógeno ou estão sendo ativadas por fatores parácrinos secretados por células infectadas. Ou seja, a ativação de células vizinhas não-infectadas é um mecanismo do próprio hospedeiro e depende do contato célula-célula. Na infecção de células murinas por L. monocytogenes a ativação das células não infectadas foi resistente à ação de inibidores de gap junctions, porém observou-se que a produção de CXCL-2 por essas células foi dependente de ROIs levando a hipótese de que essas moléculas são responsáveis por ativar as células vizinhas. Ao contrário, utilizando células com alta expressão (A431-Cx43) ou deficientes (A431) de conexinas, na infecção por S. flexneri, a sinalização intercelular foi dependente de gap junctions e a transmissão desse sinal célula-célula mostrou ser mais intensa nas células mais próximas à célula infectada. Esses resultados contrastantes podem ser devido aos diferentes modelos e patógenos utilizados. De qualquer forma, ainda é necessário associar a ativação de diferentes PRRs com a via de comunicação e ainda identificar quais são essas moléculas sinalizadoras transferidas célula-célula.

Estes artigos são pioneiros ao propor novos mecanismos do hospedeiro contra bactérias patogênicas. Muitas questões sobre como esses mecanismos são ativados e transmitidos célula-célula ainda devem ser esclarecidas. O estudo da ativação de células não infectadas é claramente de grande interesse e podem abrir novos caminhos para o entendimento da imunidade inata.

Post de Ana Carolina Pagliaroni; Cláudia Danella Polli; Patrícia Assis.

Referência:
Hardt WD. Infected cell in trouble: bystander cells ring the bell. Immunity. 2010 Nov 24;33(5):652-4.

Quem quiser colaborar com o MIT...

...aí vai uma boa oportunidade para fomento de colaborações científicas entre pesquisadores brasileiros e do MIT, uma das atividades do programa MIT-Brasil. O prazo para submissão de projetos é 19 de setembro.

MIT-Brazil Seed Fund
The MIT-Brazil Seed Fund supports budding research collaborations between faculty and research scientists at MIT and their counterparts in Brazil.

Through an annual call for proposals, the fund primarily supports travel costs for exchange between a team at MIT and colleagues in universities and public research in Brazil. The Brazilian colleague(s) must be identified in the proposal. The maximum award is $30,000.

Priority will be given to projects that:
- propose a balanced exchange between the MIT and Brazilian participants
- demonstrate complementarity between the MIT and Brazilian teams

In addition to the general MIT-Brazil Seed Fund, which is open to projects involving any university or research laboratory anywhere in Brazil, additional funds are available for projects in two specific regions through partnerships with FAPESP and FACEPE.

Mais informações aqui.

Células Tronco e Imunologia

As pesquisas envolvendo células tronco tem enorme destaque nos dias de hoje. Há uma porção de fatores que poderiam ser citados entre aqueles que talvez contribuam para este destaque. Um desses fatores está ligado ao debate de questões éticas ou religiosas, especialmente quando as pesquisas em humanos se referem ao uso de células tronco embrionárias. Um outro fator está relacionado à grande esperança depositada nas células tronco como estratégia terapêutica para uma série de doenças, em geral degenerativas e que, assim, demandariam a reposição de células ou tecidos que já não exercem de modo adequado o seu papel no organismo. Além das questões éticas ou religiosas, o uso terapêutico de células tronco pluripotentes embrionárias (ESCs) implica em outros desafios. Dependendo do contexto, a injeção de células heterólogas em um indivíduo teria grande chance de acabar tendo como resultado a rejeição, ou seja, as próprias células tronco, ou as que derivam delas, não seriam toleradas pelo sistema imune de quem as recebe. Nesse sentido, buscando contornar esses problemas aí mencionados, as células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) surgiram como excelente opção de fonte renovável de células autólogas. As iPSCs tem origem em células somáticas (fibroblastos, por exemplo) que são reprogramadas, ou seja, transfectadas de modo a expressar determinados fatores de transcrição que as tornam pluripotentes, assim como as embrionárias. Imaginava-se que essas células autólogas seriam bem toleradas pelo sistema imune de quem afinal doou as células que deram origem às iPSCs. Em camundongos, ao menos à primeira vista, esse não parece ser o caso. É o que sugere um artigo prestes a sair na revista Nature (doi:10.1038/nature10135). Os autores verificaram que ao contrário do que ocorreu com ESCs, as quais deram origem a teratomas que não desencadearam resposta imune, os teratomas formados a partir da injeção de iPSCs em recipientes singênicos foram rejeitados por uma resposta mediada por células T. Ao comparar o perfil de expressão gênica dos teratomas formados por ESCs e iPSCs, os autores acabaram por notar grande aumento da expressão de algumas proteínas que caracterizavam os teratomas rejeitados. Ao induzir a expressão destas proteínas em ESCs, Zhao e colaboradores observaram que agora estas davam origem a teratomas os quais também eram rejeitados por respostas mediadas por linfócitos T CD4+ e CD8+. O estudo termina por concluir que do ponto de vista da indução de respostas imunes, em camundongos, existem diferenças importantes entre ESCs e ao menos algumas iPSCs. Segundo eles, para o desenvolvimento de iPSCs que tenham como objetivo a clínica, as técnicas de reprogramação das células somáticas ainda precisariam de alguma otimização. Enfim, o caminho a ser percorrido ainda pode ser longo.

Editorial da Nature: autores, editores e revisores

A relação entre pesquisadores, editores e revisores não é simples e nem tampouco puramente objetiva como muitos pregam (principalmente as editoras das grandes revistas científicas). Nesse tema, aí vai uma recomendação de leitura, editorial da Nature publicado hoje (There's a time to be critical, aqui), remetendo a palpites do imunologista Hidde Ploegh:

"...referees too often ask for more experiments, and that editors too passively tend to pursue such requests".

Lis Antonelli postou aqui no blog o link para a carta de Ploegh, publicada no final de abril na Nature (aqui).

Aplicando a ciência ao ensino da ciência

A revista The Economist publicou o seguinte comentário sobre um artigo científico publicado na revista Science:

http://www.economist.com/node/18678925

Vale a leitura do comentário e do artigo original (resumo aqui):

We compared the amounts of learning achieved using two different instructional approaches under controlled conditions. We measured the learning of a specific set of topics and objectives when taught by 3 hours of traditional lecture given by an experienced highly rated instructor and 3 hours of instruction given by a trained but inexperienced instructor using instruction based on research in cognitive psychology and physics education. The comparison was made between two large sections (N = 267 and N = 271) of an introductory undergraduate physics course. We found increased student attendance, higher engagement, and more than twice the learning in the section taught using research-based instruction.

De onde vêm as boas ideias?

O tema gera um bom debate: de onde vêm as boas ideias?
- ideias importantes hibernam
- boas ideias surgem da colisão entre palpites menores
- conectividade como o motor primordial da criatividade