Journal Club IBA: SOCS2 e SOCS3 na polarização de macrófagos

        A via de sinalização JAK-STAT representa a principal via de sinalização das citocinas. Citocinas que sinalizam pela grande família dos receptores de citocina tipo I e tipo II utilizam essa via de sinalização. Dentre as proteínas que regulam essa via, podemos destacar a família das SOCS (Supressor of cytokine signaling). Na figura é ilustrado uma das atividades reguladoras das SOCS, no qual elas marcam para degradação as proteínas que estão ancoradas ao seu domínio SH2. Muitas das vias de sinalização, por exemplo, a polarização de células T já está bem elucidada, mas o cross-talking entre as diferentes vias aumenta a complexidade de uma mera padronização. No caso dos macrófagos, a polarização de macrófagos para M2 ocorre via sinalização de receptores de IL-4, que culmina na ativação de STAT6, enquanto no caso de M1 temos a sinalização via IFN-y, com a ativação de STAT1. STAT3 também está presente em M2 devido à sinalização de IL-10. Entretanto, o entendimento sobre as SOCS que regulam essa polarização ainda é desconhecido e o paper de Spence, et al., 2013, sugere uma atuação das SOCS na polarização de macrófagos.  

            Assim, a fim de entender melhor os mecanismos de sinalização envolvidos na polarização de macrófagos, Spence, et al., 2013, utilizaram-se de modelos animas ausentes de SOCS2 (SOCS2^-/-) e SOCS3 (SOCS3^LYZ2CRE), proteínas responsáveis pela modulação da sinalização JAK/STAT ativada pelas citocinas. Por meio de uma dose letal de LPS, foi induzido um choque endotóxico nos animais, sendo que os SOCS3^LYZ2CRE apresentaram taxa de sobrevivência superior a dos animais controle, enquanto os SOCS2^-/- apresentaram uma taxa de mortalidade acentuada, quando comparada com o controle. A participação dos macrófagos nesse dualismo da resposta ao LPS foi confirmada pela transferência de macrófagos deficientes de SOCS para animais normais com posterior injeção letal de LPS. O comportamento do choque endotóxico foi o mesmo observado anteriormente, com animais SOCS3^LYZ2CRE mais resistentes.

            Mas como explicar esse dualismo? Será que as proteínas SOCS estariam influenciando na polarização dos macrófagos? Já é sabido que o subtipo de macrófago M1 apresenta uma resposta pró-inflamatória, enquanto que os M2 são tidos como anti-inflamatórios (Biswas and Matovani, 2010). Assim, estaria o animal SOCS3^LYZ2CRE gerando uma resposta protetora à sepse devido a um desvio para o subtipo M2, enquanto o animal SOCS2-/- seria mais susceptível por aumentar a o subtipo M1? Assim sendo, os pesquisadores verificaram o padrão de expressão gênica desses macrófagos e relacionaram com a ativação dos fatores de transcrição STAT1 e STAT6, o que corroborou com a idéia de que as SOCS participam do processo de polarização dos macrófagos por controlar a ativação das proteínas STATS.

            Mas quais os mecanismos que os macrófagos M2 estariam utilizando para possibilitar a resistência ao LPS? Os autores verificaram um aumento de IL-10 e decréscimo de TNF-α no soro dos animais resistentes ao LPS. Além disso, através da transferência de macrófagos de animais SOCS3^LYZ2CRE para animais Foxp3^eGFP foi verificado um aumento de células Treg no peritôneo dos animais comparados com os controles.

            Em conclusão, as proteínas SOCS se mostraram importantes controladores da polarização dos macrófagos, sendo que a SOCS2 está relacionada com a ativação do padrão de resposta M2, que é anti-inflamatório, enquanto a SOCS3 está relacionada com o padrão de resposta M1 pró-inflamatório.

Post de Felipe e Micassio – IBA – FMRP - USP

Final de semana “Imunoendêmico”!

Nos dias 23 e 24 de março, aconteceu em Aracaju/SE o I Workshop de Imunologia e Doenças Endêmicas da região. O evento foi uma iniciativa da Drª Aldina Barral e do Dr. Roque Pacheco, visando maior integração entre os pesquisadores e teve o apoio financeiro da Sociedade Brasileira de Imunologia (SBI) e do Instituto de Investigação em Imunologia (iii), INCT, CNPq. Estiveram presentes alunos de graduação e pós-graduação e vários pesquisadores dos grupos da Universidade Federal Sergipe (UFS) e do FIOCRUZ-BA. Entre os palestrantes estavam a Prof. Manoel Barral (FIOCRUZ-BA), Profª Aldina Barral (FIOCRUZ-BA), Prof. Jorge Kalil (INCOR-SP),  Profª  Amélia Ribeiro de Jesus, Profª Tatiana Moura (UFS), Dr. Arthur Trancoso (FIOCRUZ-BA), Acadêmico Vítor Rosa (FIOCRUZ-BA), Profª Cláudia Brodskin (FIOCRUZ-BA), Drª. Clarisse Romero (FIOCRUZ-BA), Drª. Valéria Borges (FIOCRUZ-BA), MSc. Diego Moura (FIOCRUZ-BA), Profª Roberta Fernandes (UFS), Prof. Ricardo Scher (UFS) e Profª Patrícia Souza (UFS). Além das novidades nos estudos sobre imunologia das leishmanioses, febre reumática, hanseníase, malária e tuberculose, tivemos também uma palestra com Dr. Manoel Barral-Neto sobre o Programa Ciência sem Fronteiras (neste momento alguns olhinhos brilharam diante das possibilidades!).

De forma geral o evento contribuiu para aumentar a curiosidade científica dos mais novos e permitiu a colaboração dos pesquisadores sêniors nos diversos trabalhos apresentados.

A semana continuou com o encontro do Instituto de Investigação em Imunologia (iii /INCT/CNPq) sob a direção do Prof. Jorge Kalil e Profª Aldina Barral.

Um dos pontos levantados no final do workshop foi a necessidade da SBI continuar promovendo cursos de atualização em Imunologia para os centros mais afastados do País, pois,  devido a expansão do ensino universitário para diversas regiões e contratação de jovens professores e pesquisadores, há necessidade de formação e atualização dos novos professores. Será uma contribuição importante da SBI para o crescimento da imunologia no País.

Ruque, Almeida, Amelia de Jesus, Priscila Lima, Fabricia Alvisi, Micheli Luize

Coelhinho da Páscoa que traz para mim?

Phileno Pinge Filho - Universidade Estadual de Londrina

Páscoa (do hebraico Pessach), significa passagem, renascimento para o mundo Cristão. Aproveito o momento para desejar a todos uma Féliz Páscoa e para lembrá-los que entre os dias 8 e 12 de abril ocorrerá o VI Simpósio Sul de Imunologia na cidade de Curitiba. Um período para discutirmos temas atuais e importantes em imunologia. Esperamos que ao término do encontro estejamos renovados para enfrentar  os desafios em aventuras pela imunologia. Ainda dá tempo, inscreva-se!

É necessário fazer o download da ficha de inscrição, preenchê-la. A confirmação da inscrição será realizada após o envio do comprovante de depósito bancário da taxa de inscrição (tabela abaixo) na conta Banco do Brasil AG - 0756-0, C/C - 11940-7., juntamente com a ficha de inscrição, para o e-mail ssimunologia@gmail.com, preenchendo no campo assunto do e-mail a identificação "Inscrição - Nome completo”.

Simpósio Sul de Imunologia

PROGRAMA
Dia I (8 e 9 de abril de 2013)
Curso BD teórico-prático de citometria de fluxo
09h00m - 12h00m	Teórico
13h00m - 18h00m	Prático no ICC/Fiocruz (alunos selecionados pela BD)
Dia II (10 de abril de 2013)
08h30m - 09h00m	Recepção dos participantes e entrega de material
09h00m - 10h30m	Imunoterápicos: compostos naturais e sintéticos como estratégias terapêuticas Prof. Dr. Wander Pavanelli (UEL)
10h30m - 12h00m	Gestação: um desafio à tolerância imunológica Prof. Dr.José Artur Bogo Chies (UFRS)
12h00m - 14h00m	Almoço
14h00m - 14h30m	Abertura do VI SSI
14h30m - 16h00m	Conferência I Dr. Sérgio Lira
The biology of innate lymphoid cells
16h00m - 18h00m	Mesas Tutoria Pesquisador - Aluno e visitação aos Posters20 mesas paralelas.
18h00m - 19h00m	Conferência II Dra. Edna Maria Vissoci Reiche (UEL)
Alterações imunológicas e hormonais no estresse agudo e crônico: implicações no desenvolvimento e progressão de doenças
19h00m	Coquetel de abertura
Dia III (11 de abril de 2013)
09h00m - 10h00m	Conferência III Dr. José Carlos Alves-Filho (FMRP/USP)
O duplo papel dos macrófagos M2 na sepse: reparo tecidual versus imunossupressão
10h00m - 10h30m	Coffee Break
10h30m - 12h30m	Imunologia do AmanhãApresentação de 4- 5 trabalhos de estudantes selecionados pela comissão organizadora do VI SSI.
12h30m - 14h00m	Almoço
14h00m - 15h00m	Conferência IV Dr. José Alexandre M. Barbuto (USP)
Células dendríticas e câncer: de seu papel no escape tumoral a seu uso na terapia
15h00m - 17h00m	Mesas Tutoria Pesquisador - Aluno e visitação aos Posters20 mesas paralelas.
17h00m - 18h00m	Conferência V Sergio Lira
Descobrir e mostrar
Happy hour antes do Jantar temático com FUTEBOL!!!!
JANTAR TEMÁTICO (por adesão)
Dia IV (12 de abril de 2013)
09h00m - 10h00m	Conferência VI Luciana Barros de Arruda
Papel de receptores da imunidade inata na infecção e ativação de células endoteliais pelo virus da dengue
10h30m - 10h30m	Coffee Break
10h30m - 11h30m	Conferência VII Dra. Lis Ribeiro do Valle Antonelli (CPRR - Fiocruz/MG)
CD14+CD16+ monocytes play distinct role in Plasmodium vivax malaria
11h30m - 12h00m	Encerramento
PESQUISADORES Participantes das mesas tutorias pesquisador-aluno Dr. Aguinaldo Roberto Pinto - UFSC. Dra. Cristina Bonorino, - PUC/RS. Dr. Fernando Spiller - UFSC. Dr. Juliano Bordignon - ICC-Fiocruz/PR. Dr. Marco Augusto Stimamiglio - ICC-Fiocruz/PR. Dr. Moisés Bauer - PUC/RS. Dr. Oscar B. Romero - UFSC. Dr. Phileno Pinge Filho - UEL. Dra. Priscila Viana - UFRGS. Dra. Pryscilla Fanini Wowk - ICC-Fiocruz/PR. Dr. Silvio M. Zanata - UFPR. Dr. Waldiceu Verri Junior - UEL. Dr. Wander Rogério Pavanelli - UEL. Dr. Wander Rogério Pavanelli - UEL.
Palestrantes Conferência I -> Dr. Jose Alexandre Marzagão Barbuto - USP. Conferência II -> Dra. Edna Maria Vissoci Reiche - UEL. Conferência III -> Dr. José Carlos Alves-Filho - FMRP/USP. Conferência IV -> Dr. André Báfica - UFSC. Conferência V -> Dr. Daniel S. Mansur - UFSC. Conferência VI -> Dra. Lis Ribeiro do Valle Antonelli - CPRR - Fiocruz/MG. Conferência VII -> Dr. Sergio Lira - Monte Sinai Hospital, EUA.

A vaidade das células do Sistema Imune

De maneira geral, todos nós conhecemos os Cluster of differentiation (CDs) e sabemos bem da importância histórica deles na caracterização e separação de células. Dentro desta ideia, diversos marcadores de superfície celular já foram descritos e o número destas moléculas ainda está crescendo. Alguns CDs possuem funções que podem ser facilmente associadas às células caracterizadas por elas. Por exemplo, entende-se com tranquilidade o papel de moléculas CD3 na transdução de sinal dos linfócitos T. Da mesma forma, a interação das moléculas CD4 e CD8 com moléculas do MHC facilitam o entendimento de cada uma destas populações celulares. Outras moléculas são mais amplamente distribuídas, aparecendo em quantidades variadas em diversas populações celulares, como por exemplo, os diversos FcgRs (CD16,CD32,CD64). Estas moléculas também possuem funções que facilitam a compreensão das funções celulares.

No entanto, várias moléculas amplamente utilizadas como marcadores fenotípicos não fazem muito “sentido fisiológico” (pelo menos para mim). Um marcador que sempre me desperta a curiosidade é o CD11c. Sem entrar na discussão de um marcador universal para DCs ou qualquer outra população celular, a alta expressão de CD11c é um excelente marcador de DCs em camundongos [1]. Esta molécula está relacionada com internalização de partículas opsonizadas, já que faz parte do receptor de complemento CR4. Além disto, por ser uma integrina, participa da migração celular. As funções descritas acima são importantes para uma DCs, entretanto, para que uma DC precisa de alta expressão de CD11c? Porque isto é importante para uma DC e não para as demais populações celulares? Animais deficientes na molécula CD11c não apresentam alterações dramáticas nas respostas a infecções [2, 3], o que sugere que esta molécula não seja tão essencial para uma DC exercer as suas funções. Interações de DCs com moléculas do complemento são importantes para geração de tolerância, o que poderia caracterizar DCs tolerogênicas [4], mas estas interações não são necessariamente via CR4. Além disto, para que esta expressão em DCs imunogênicas?

Alguns trabalhos recentes descrevem mecanismos moleculares responsáveis pela expressão do CD11cem DCs [5],  outros trabalhos utilizam a expressão desta molécula como ferramenta para depleção in vivo [6] ou in vitro, porém, sempre sem explorar a função da molécula.

Será que realmente existe uma relação entre a expressão de CD11c e função de uma DC ou esta molécula é expressa acidentalmente em altos níveis em decorrência dos variados estímulos que promovem a geração da DC madura? Embora eu não saiba a resposta para esta pergunta, sempre que vejo células CD11c+ tão bem separadas em análises de citometria eu penso: -que bom que as células do sistema imune são vaidosas e expressam algumas moléculas apenas para saírem bonitas citometria.

 1.            Ziegler-Heitbrock, L., et al., Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010. 116(16): p. e74-80.

2.            Allen, S.J., et al., CD11c controls herpes simplex virus 1 responses to limit virus replication during primary infection. J Virol, 2011. 85(19): p. 9945-55.
3.            Guerau-de-Arellano, M., et al., Aggravated Lyme carditis in CD11a-/- and CD11c-/- mice. Infect Immun, 2005. 73(11): p. 7637-43.
4.            Hsieh, C.C., et al., The role of complement component 3 (C3) in differentiation of myeloid-derived suppressor cells. Blood, 2013. 121(10): p. 1760-8.
5.            Zhu, X.J., et al., PU.1 is essential for CD11c expression in CD8(+)/CD8(-) lymphoid and monocyte-derived dendritic cells during GM-CSF or FLT3L-induced differentiation. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52141.
6.            van Blijswijk, J., B.U. Schraml, and C. Reis e Sousa, Advantages and limitations of mouse models to deplete dendritic cells. Eur J Immunol, 2013. 43(1): p. 22-6.

Microscopic Movie Stars

Fonte: Science Friday

Photographer Roman Vishniac is perhaps best-known for documenting Jewish communities in Eastern Europe before World War II, but he also was a science buff. In the 1950s-1970s, with funding from the Educational Testing Service, the National Science Foundation and others, he made educational science films, featuring footage he shot through his microscope. Vishniac was a pioneer of cinemicroscopy (as he called it). The craft has changed with digital photography, says Dutch photographer Wim van Egmond, who has won numerous awards for his photomicrographs. van Egmond explains some of the techniques he uses to capture the micro-world in action

 

Os Futuros da Imunologia e da Citometria

Olá Pessoal, gostaria de agradecer o convite para participar deste fórum e, para aqueles que me conhecem, já sabem que nosso assunto inicial não poderia escapar da área de citometria de fluxo.

A história da citometria moderna começa na década de 50 quando os irmãos Coulter aplicaram o princípio que leva o mesmo nome e desenvolveram um equipamento capaz de medir tamanho e granulosidade celular, que mais tarde evoluiu e deu origem aos primeiros analisadores hematológicos comerciais. Desde então, a citometria de fluxo tem progredido de forma prodigiosa em termos de possibilidades de medição multiparamétrica celular. Atualmente é possível realizar ensaios biológicos que permitem a quantificação de várias proteínas/estruturas de superfície e intracelulares, quantificação de DNA e de cromossomos, influxo de Cálcio, atividade metabólica e até mesmo associações entre moléculas pela técnica da FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). E o melhor disso tudo é que muitas destas marcações e aplicações podem ser feitas ao mesmo tempo.

A partir de meados da década de 60 foi criado, na Universidade de Münster (Alemanha), o primeiro citômetro baseado em fluorescência, o ICP 11 da PARTEC. No mesmo período outro grupo liderado por Leonard Herzenberg desenvolveu um aparelho capaz de separar células de acordo com a expressão de proteínas de superfície, que eram reconhecidas por anticorpos conjugados à fluorocromos. Foi assim então que nasceu o termo FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorter). Este avanço tecnológico foi importantíssimo para desenvolvimento das áreas de Imunologia, Biologias Celular e Molecular e em especial para a pesquisa com células tronco. Desde então os maiores avanços na área de citometria foram a adição de novos fluorocromos e lasers que permitiram que chegássemos aos atuais 20 parâmetros presentes em alguns equipamentos comerciais top de linha: 18 “cores” + tamanho e granulosidade celular. Não se martirize caso seu citômetro permita apenas 3, 5 ou 7 fluorescências, pois o analisador supra citado possui cinco lasers e só é comercializado mediante encomenda (SOP-Special Order Product).

Mas a tecnologia mais usada atualmente tem um limite: o espectro de emissão dos fluorocromos atuais é muito curto (que compreende basicamente o espectro visível + UV e Infravermelho) o que limita o número de fluorescências que podem ser medidas concomitantemente, bem como adição de novos fluorocromos pode alterar o overlap espectral, causando uma dor de cabeça na hora da compensação. Mas e aí, o que fazer então?

No intuito de vencer estas limitações, alguns visionários investiram recursos em novas tecnologias que não se limitavam ao uso dos fluorocromos convencionais, testando assim outros detectores ou moléculas que não os próprios fluorocromos. Neste sentido podemos destacar o uso de algumas tecnologias como o espectro de Raman, que baseia-se no princípio de que a excitação de um dado fluorocromo provoca uma ressonância molecular específica. Assim e em consequência desta característica cada fluorocromo possuiria um padrão de ressonância específica ou uma assinatura espectral. Esta tecnologia já está disponível apesar de não ser muito divulgada/utilizada¹.

Outra tentativa de se avançar no campo da separação celular é o uso de citometria por microfluidos. Neste caso o princípio utilizado é o da manipulação e visualização celular em ambiente confinado (chip) onde as gotas contendo as células são envoltas por uma camada de óleo (sheath fluid). Esta tecnologia é muito poderosa pois possibilita a formação de microculturas de células, onde o número e o tipo celular presente em cada microgotícula pode ser controlado. Além disso, este método possui a vantagem de ser mais seguro quando do uso de amostras com potencial de perigo biológico. (http://www.youtube.com/watch?v=66Oc8fLKXlE&list=PLA775C11CC11611CA). Neste caso, as maiores limitações do método são a velocidade de separação ou análise (baixa) e o entupimento do chip.

Talvez a mais animadora tentativa de se expandir as fronteiras da análise multiparamétrica seja o uso da citometria de massa (CyTOF® Mass Cytometer – DVS Sciences^2,3). Esta tecnologia, que diga-se de passagem já esta disponível comercialmente, é na minha opinião uma das maiores promessas para o futuro da citometria de fluxo. Ao invés de utilizar fluorocromos conjugados a anticorpos, esta técnica utiliza a espectrometria de massa atômica de 33 tipos de metais (que fazem a função dos fluorocromos) e dois intercalantes de DNA. Com o uso de isótopos destes metais é possível aumentar para até 100 o número de sinais e, portanto, o número de parâmetros a serem analisados. Mas aí nos deparamos com a grande questão: será que minha pesquisa comporta a busca por 100 marcadores diferentes? Bom se você ainda não está neste estágio hoje, pode ser que esteja em um futuro próximo. Por outro lado, você economizaria tempo e dinheiro, evitando aquela confusão de 10 marcações diferentes com 30 tubos por marcação. Mais ainda, esta técnica é muito interessante para aqueles pesquisadores que possuem uma quantidade muito limitada de material, e neste caso poderiam testar todos os seus marcadores com o uso de uma única amostra.

Se isso servir como estímulo para futuros investimentos conheço dois pesquisadores, um em Singapura e outro em Nova Iorque, que já compraram os seus.

Referências:

1- A flow cytometer for the measurement of Raman spectra. Cytometry A. 2008 Feb;73(2):119-28. doi: 10.1002/cyto.a.20520. Watson DA, Brown LO, Gaskill DF, Naivar M, Graves SW, Doorn SK, Nolan JP.

2-From single cells to deep phenotypes in cancer. Nature Biotechnology. 2012 30,639–647 doi:10.1038/nbt.2283. Sean C Bendall & Garry P Nolan.

3-Single-Cell Mass Cytometry of Differential Immune and Drug Responses Across a Human Hematopoietic Continuum. Science 6 May 2011. Vol. 332 no. 6030 pp. 687-696 DOI: 10.1126/science.1198704. Sean C. Bendall et. al. 

Journal Club IBA: Anafilatoxinas modulando a função de células T reguladoras

O tema do journal desta semana trouxe dois assuntos que até pouco tempo estavam em capítulos bem separados da Imunologia. Quem já tinha pensado em associar sinalização do sistema complemento a células T reguladoras? Um post já publicado aqui em fevereiro deste ano dá uma idéia do que abordamos no nosso journal.

Já sabemos que células T reguladoras CD4⁺CD25⁺ (Tregs) são responsáveis por controlar a resposta gerada por linfócitos T convencionais e são indispensáveis ao sistema imune, visto que animais desprovidos desta população celular não resistem à resposta imune exacerbada e sucumbem em poucos dias. A capacidade de supressão das Tregs está diretamente ligada à alta expressão do fator de transcrição Foxp3, uma vez que sua redução leva ao aumento da proliferação de células T convencionais e ao desenvolvimento de doenças autoimunes. O aumento da expressão de Foxp3 está relacionado à inibição da fosforilação de AKT nas Tregs, com conseqüente liberação dos fatores transcricionais Foxo1 e Foxo3 do citoplasma para o núcleo, os quais auxiliam na transcrição do Foxp3. Por outro lado, quando a via da PI-3K é ativada, há fosforilação de AKT, que culmina na fosforilação de Foxo, sendo dessa forma, impedido de entrar no núcleo e promover a síntese de Foxp3 (Kerdiles et al., 2010). A via da PI-3K está ligada a receptores acoplados à proteína G, como os receptores das anafilatoxinas C3a e C5a.

Durante a interação APC-célula T, ocorre ativação de ambas as células com consequente expressão e liberação de proteínas do complemento como C3, C5, fator B, fator D e diminuição da molécula DAF, responsável por bloquear a formação de C3 convertase em células próprias. Estas células tornam-se produtoras locais dos fatores do complemento C3a e C5a e a interação com seus receptores C3aR e C5aR nas células T é capaz de aumentar os sinais co-estimulatórios, a proliferação e diferenciação, por via independente de TCR (Stainic et al., 2008).

 Mas, se a ativação via PI-3K reduz a transcrição de Foxp3, como a sinalização via C3aR e C5aR influenciaria na função de células T reguladoras?

Kwan e colaboradores (2013) mostraram a importância da sinalização via C3aR e C5aR na modulação da expressão de Foxp3 e na conseqüente alteração na capacidade de supressão de Tregs naturais. Eles demonstraram que nTregs C3ar1^-/-C5ar1^-/- possuíam maior poder de supressão de células T convencionais, associado ao aumento da expressão de Foxp3. Além disso, o bloqueio da sinalização de C3aR e C5aR aumentou a produção de IL-10, TGF-β e expressão de CTLA4. Eles mostraram que, assim como em células T convencionais, a sinalização C3a/C3aR e C5a/C5aR ativa a via da PI-3Kγ, com fosforilação de AKT. AKT fosforilado, por sua vez, fosforila Foxo1, que fica retido no citoplasma, dessa forma, reduzindo a expressão de Foxp3 nas Treg naturais.

A fim de testar o impacto da sinalização via C3aR e C5aR in vivo, os autores realizaram uma série de experimentos de transferência adotiva de nT regs (WT ou C3ar1^-/-C5ar1^-/-) e células T convencionais em camundongos RAG1^-/-. Nos modelos de proliferação homeostática, colite autoimune e transplante alogênico, a falta de sinalização em C3aR e C5aR, permitiu maior poder de supressão das nTregs, com redução da inflamação na colite e redução da rejeição ao enxerto.

 A descoberta deste mecanismo previamente desconhecido em nTregs abre possibilidade para a manipulação desta via, na qual o bloqueio de C3aR/C5aR poderia ser explorado para o tratamento de doenças autoimunes e de rejeição a enxertos, enquanto o aumento da sinalização em C3aR/C5aR poderia limitar a função das nTregs, aumentando a resposta efetora de células T contra patógenos e tumores. 

Modulação da sinalização via C3aR e C5aR altera a expressão de Foxp3 e a função supressora de células T reguladoras naturais.

Post de Marcel Montels Trevisani e Milena Sobral Espíndola – IBA – FMRP - USP

 

Pra galera da 3ª idade:

          A vida não tá fácil para ninguém. Imagina se você ainda tem uma dorzinha na coluna, outra no joelho, a audição e a visão já não funcionam muito bem, a cabeça começa a pifar e, ainda por cima, o sistema imunológico começa a te deixar na mão. Piorou? Então pare de reclamar! A imunossenescência é uma característica intrínseca do sistema imunológico, a pessoa envelhece, o timo involui, a vacina deixa de ser tão eficiente e as infecções passam a ser mais recorrentes. Mas porque essas coisas acontecem? Ano passado saiu um trabalho na Nature Medicine Goronzy JJ,2012 que responde e até promete resolver esse problema. Os autores mostram que células T CD4⁺ de indivíduos mais velhos (70-85 anos) têm, de fato, defeito em tornar-se ativadas (expressar CD69, CD25 e produzir IL-2), além da capacidade proliferativa reduzida, em comparação com células de indivíduos mais novos (20-35 anos).

        O mecanismo proposto para justificar esse déficit é que, a medida em que os anos vão passando, as células T CD4⁺ vão perdendo a expressão do microRNA 181a, cujo papel é inibir a tradução da proteína DUSP6. DUSP6 é uma fosfatase específica para ERK fosforilada logo, à medida que a concentração citoplasmática de DUSP6 vai aumentando, menos ERK se mantém fosforilada, prejudicando a cascata de sinalização do TCR e levando às características da imunossenescência. O artigo mostra também que o tratamento dessas células de indivíduos idosos com inibidor de DUSP6 (E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (BCI) restaura seu poder de ativação e proliferação. OK! Mas... porque isso acontece?? Porque a expressão do miRNA 181a diminui com a idade? Será que são os hormônios? E será que o tratamento com BCI poderia levar a uma autoimunidade? É claro que ainda existem muitas questões importantes a serem respondidas, mas, para os que têm medo de envelhecer, essa relação microRNA/DUSP6 já pode ser uma boa esperança para o “elixir” da juventude do sistema imune!!!

Post de Manuela Sales e Maria Cláudia – IBA – FMRP - USP