STING (stimulator of IFN genes) virou innate imune receptor?

Eu me lembro bem quando em meados de 2003 o Dan Stetson, na época um Pós-Doc do Ruslan, entrou exultante no laboratório dizendo que tinha demonstrado que a transfecção de DNA em macrófagos ativa uma resposta imune inata que levava a produção de interferon do tipo I de maneira dependente de IRF3. O trabalho acabou publicado na Immunity em 2006 (aqui).

Depois disso, dezenas de outros trabalhos foram publicados reportando que a presença de DNA exógeno, no citoplasma de macrófagos e DCs, gera uma forte resposta de interferon do tipo I. O processo é dependente da kinase TBK1 e do fator de transcrição IRF3. Além dessas moléculas, uma proteína transmembrana chamada STING é necessária para essa sinalização em resposta ao reconhecimento de DNA citoplasmático.

Em um trabalho recente publicado na Nature (aqui) foi demonstrado que STING funciona como um sensor específico de ácidos nucleicos bacterianos chamados dinucleotídeos cíclicos (cyclic dinucleotides). Os dinucleotídeos cíclicos são componentes essenciais para a sinalização intracelular em bactérias e regulam diversos processos na célula bacteriana. Os achados chamam a atenção porque STING passa a ser um novo receptor da imunidade inata de mamíferos já tendo seu ligante definido. Os dinucleotídeos cíclicos enquadram-se bem na classificação de PAMPs (do inglês, Pathogen-Associated Molecular Patterns) por serem bastante conservados e amplamente utilizados na manutenção das células bacterianas. Diante disso, é razoável aceitar que o sistema imune inato tenha desenvolvido um sistema de reconhecimento específico para esses novos PAMPs, os dinucleotídeos cíclicos.

No Brasil quem vem trabalhando ativamente com isso é o Sergio Costa, que inclusive já publicou um post no nosso blog sobre o assunto (aqui).

Vale a pena conferir e acompanhar o desdobramento dessa história.

Padronizando a imunofenotipagem de células humanas

Uma revisão publicada na Nature Review Immunology deste mês destaca a importância de se padronizar reagentes e protocolos entre os cientistas que usam citometria de fluxo para estudar células do sistema imune humano. Os dados gerados por diferentes laboratórios precisam ser comparáveis, o que hoje em dia não acontece por conta das inúmeras fontes de variabilidade da técnica, defendem os autores.

The heterogeneity in the healthy human immune system, and the immunological changes that portend various diseases, have been only partially described. Their comprehensive elucidation has been termed the 'Human Immunology Project'. The accurate measurement of variations in the human immune system requires precise and standardized assays to distinguish true biological changes from technical artefacts. Thus, to be successful, the Human Immunology Project will require standardized assays for immunophenotyping humans in health and disease. A major tool in this effort is flow cytometry, which remains highly variable with regard to sample handling, reagents, instrument setup and data analysis. In this Review, we outline the current state of standardization of flow cytometry assays and summarize the steps that are required to enable the Human Immunology Project.

Para quem já trabalha com citometria de fluxo, a revisão pode parecer básica, mas há informações úteis como os coquetéis padronizados de anticorpos para estudos de células T, B, NK, DC, monócitos, assim como marcadores de ativação. Os autores contam também um pouco da história do Human Immunology Project, uma analogia ao Projeto Genoma Humano, cuja ideia foi lançada em 2008 (aqui).

Fica a dica!

Eu, ou você - por que não?

Este é o meu último post aqui de San Diego (suspiro) falta menos de um mês pra eu voltar e já estou com saudade. Mas também estou com saudade do Brasil e com vontade de por em prática um monte de coisa que aprendi. Então tá bom. Queria comentar sobre as impressões mais fortes que tive aqui. Primeiro, o Brasil está na crista da onda. Impressionante. Todos reconhecem que estamos emergindo como uma potência principalmente econômica, mas os americanos sabem bem o que significa ter dinheiro, então já antevêm com mais respeito as publicações que vão saindo daqui. Em todas as temporadas que vivi nos EUA – 1993 a 1996; 1998-1999; 2004-2005; e agora – esta é a primeira vez que vejo isso acontecer.

Temos de aproveitar muito este momento em que o governo cada vez mais libera recursos pra pesquisa e tentar assegurar que isso permaneça assim - hello, nossos representantes no fomento. Nossa argumentação junto a eles só será válida se mostrarmos como isso terá impulsionado a nossa produção cientifica, não tanto em volume, mas em impacto – colocando a visão brasileira nos principais problemas da ciência que fazemos. Vamos solidificar nossa presença na história da Imunologia, algo que já vem se insinuando com a excelente qualidade de profissionais que hoje temos no Brasil - e que pode ir além dos guerreiros Rocha e Silva e Sergio Ferreira que descobriram a bradicinina. Tem que mandar a garotada treinar fora, sim. Mas tem que ter emprego pra eles na volta. Temos que nos instrumentalizar, usar e abusar da tecnologia, ou vamos ficar pra trás. Temos que fazer imaging e sequencing, temos que nos aprofundar nas alterações de expressão gênica do que estamos estudando, temos que mapear rotas de sinalização, e temos que fazer mouse genetics. Temos que fazer nossos próprios nocautes, anticorpos e peptideos e siRNA. Já estamos fazendo, tem gente fazendo, claro. Mas pra mim parece que, se a gente está chegando bem na curva final da corrida, falta ainda aquele impulso, aquele gás. Daí a importância de garantir que continuemos a ter recursos substanciais do governo. E, pelo amor de tudo o que é sagrado, descomplicar a importação, até que a gente seja finalmente independente.

Como escolher novos e promissores focos de pesquisa? Usando como exemplo aquele meeting de Inflammation que mencionei no último post. Caras que estão dominando publicações na Cell e Nature como a Diane Mathis, o Charles Serhan, o Doug Green. Os próprios ganhadores do Nobel, o Hoffman, o Beutler, o Steinman. Pra mim o padrão ali é transpor as linhas invisíveis que existem entre diferentes campos da ciência, como atualmente está havendo (já falei) com a morte, o metabolismo, o intestino. A interface com o desenvolvimento e Drosophila nos deu os receptores de padrão. Vamos olhar pros nossos modelos de pesquisa e ver até onde eles podem nos levar, fazer aquela pergunta what if. E se aquela célula não fosse macrófago? E se a inflamação pudesse ser uma coisa boa E causar cancer? E se o tipo de morte celular determinasse o curso da resposta? E se a gordura – ou o tipo de gordura, ou o cérebro, ou o fígado – influenciassem a resposta? E se o neutrófilo fosse helper? Admito, nunca estudei tanto outras áreas, mas essa é a tendência. A gente tem que se instrumentalizar, e estudar. Aqui as pessoas estão fazendo 3 pós-docs em áreas diferentes . Isso aconteceu pela falta de empregos, mas essa é também uma das origens da tendência de interfaces acontecendo hoje.

Deixo vcs com a vista do office que o Steve (querido) me deu aqui. Falando em colocar seu nome na história da imuno: Steve Hedrick foi o cara que clonou o TCR, usando uma técnica que nunca ninguém tinha então usado em imuno – subtractive hybridization. Brigou com o orientador, o então poderoso Ron Schwartz, porque este não acreditava na idéia. Mas o Mark Davis acreditou. O resto é história. Not bad. Um cara normal, e legal, como eu ou você. Por que não?

Desvendando os agentes secretos da saliva do carrapato

Os carrapatos são ectoparasitas que se alimentam de sangue e são capazes de suprimir a imunidade de seus hospedeiros pela secreção de moléculas imunomoduladoras presentes em sua saliva. Há muito tempo essas moléculas, de origem protéica ou não, vem sendo estudadas e suas funções identificadas, por exemplo as mucinas, cistatinas, defensinas, lectinas, ixostatinas, lipocalinas, prostaglandinas e endocanabinoides.

Algumas já foram melhor caracterizadas como as Sialostatina L e PGE₂, as quais inibem a maturação de células dendríticas e impedem a apresentação de antígenos (SÁ-NUNES, et al., 2009 e 2007). DAP-36 e SALP15 inibem a ativação e proliferação de células T CD4 (BERGMAN, et al., 1995), sendo que a SALP 15 é capaz de inibir células T CD4 naives, suprimindo o influxo de cálcio e levando a uma sinalização prejudicada do TCR e inibição da transcrição do gene para IL-2 (ANGUITA, et al., 2002). Algumas moléculas, como ISL929 e ISL1373, reduzem o recrutamento de neutrófilos (GUO, X, et al., 2009) ou inibem a via alternativa do complemento, como a SALP20 (FRAUENSCHUH, et al., 2007). Outras, como adenosina e PGE₂, são capazes de modular a resposta imune dos seus hospedeiros, o que possibilita a alimentação e a perpetuação do ciclo de vida desses ectoparasitas (OLIVEIRA, et al., 2011).

No entanto, o sucesso dessa alimentação não depende apenas da secreção de tais moléculas, mas sim de muitos outros fatores, como por exemplo, a utilização das proteínas salivares para formar o cone de cimento, estrutura essa que permite a fixação e manutenção do carrapato em seus hospedeiros. No ano passado foi demonstrado que o cone de cimento é composto por proteínas ricas em glicina (GRPs) e que diferentes espécies de carrapatos necessitam de diferentes tipos e quantidades dessas GRPs para a fixação e alimentação. Alguns carrapatos que possuem peças bucais pequenas, alcançando apenas a epiderme, expressam mais transcritos de GRPs que os que possuem peças bucais longas. Os que se alimentam em apenas um hospedeiro contêm maior variedade dessas proteínas que os que sugam vários hospedeiros (MARUYAMA, et al., 2010). As moléculas presentes na saliva do carrapato, secretadas na pele e a formação do cone de cimento são ilustradas na Figura.

Cabe lembrar que a saliva secretada pelas diferentes espécies de carrapatos ainda pode ser muito prejudicial aos seus hospedeiros, pois é ela que facilita a transmissão de patógenos causadores de muitas doenças em cães, bovinos ou humanos. Esse é um dos motivos que nos leva investigar as moléculas presentes na saliva e glândulas salivares com a finalidade de entender a biologia da relação hospedeiro/parasita, com a possibilidade de desenvolver medicamentos/vacinas que ajudem os hospedeiros a driblar essas ações moduladoras dos ectoparasitas.

Post de Nádia Caroline Sobrinho Gauna

IBA-FMRP-USP

Desvio (padrão) e outros erros

Pessoal, aqui da terra aonde não tem Carnaval, imagino que vocês devem estar doidos para voltar ao trabalho, à bancada, aos artigos… e o que pode ser melhor do que começar a analisar aqueles dados que foram coletados já faz um tempo… … pois então, me lembrei de um artigo que foi discutido no Journal Club aqui dos pós-doutores de Stanford pelo Mannish Butte, que é professor assistente aqui. Uma pessoa interessante que talvez seja um bom tema para um outro blog. Ele apresentou um trabalho intulado “Error bars in experimental biology”, publicado em 2007, já faz tempinho, mas eu não conhecia. É só sobre o uso de error bars, mas achei bem útil. A referência é: Geoff Cumming,Fiona Fidler, and David L. Vaux, The Journal of Cell Biology, Vol. 177, No. 1, April 9, 2007 7–11, http://www.jcb.org/cgi/doi/10.1083/jcb.200611141.

Sumário: “Error bars commonly appear in figures in publications, but experimental biologists are often unsure how they should be used and interpreted. In this article we illustrate some basic features of error bars and explain how they can help communicate data and assist correct interpretation. Error bars may show confidence intervals, standard errors, standard deviations, or other quantities. Different types of error bars give quite different information, and so figure legends must make clear what error bars represent. We suggest eight simple rules to assist with effective use and interpretation of error bars.”

International Meeting on Innate Immune in Leishmaniasis

Agora que o carnaval acabou, é hora de recomeçar com força total. Pensando assim, Camila e Aldina organizaram este encontro internacional que terá início no dia 5 de março, contando com convidados da Suiça e dos Estados Unido, além dos leishmaníacos locais. Será assunto do próximo post!

Tenho certeza que será extremamente proveitoso

Segue a programação!

Monday, March 5th

9:15/9:30 - Opening Remarks - Aldina Barral - CPqGM

SESSION 1 – Innate immunity to Leishmania infection

9:30/10:00 - Fabienne Tacchini-Cottier - Unil

Role of neutrophils in the early events following infection with Leishmania

10:00/10:30 – David Mosser – U. Maryland

Macrophages responses to infection by Leishmania spp

10:30/11:00 - Coffee Break

11:00/11:30 - Lucas Carvalho - UFBA

Contribution of different monocytes subsets to inflammatory response in patients with cutaneous leishmaniasis

11:30/12:00 – Discussion – Mediator: Manoel Barral-Netto- CPqGM

12:00/14:00 Lunch

SESSION 2 – The role of sand fly saliva in Leishmania infection

14:00/14:30 - Tiffany Weinkopff- Unil

The role of Lu. Intermedia Sand Fly saliva in L. braziliensis infection

14:30/15:00 - Camila I. de Oliveira - CPqGM

Immune response to Lu. intermedia saliva as a marker of disease development

15:30/16:00 – Clarissa Teixeira - NIH

Understanding the immune response to sand fly saliva in the exposed host

16:00/16:30 – Discussion - Mediator: Manoel Barral-Netto- CPqGM

16:30/17:00 - Coffee Break

17:00/17:45 - Edgar Carvalho - HUPES

Keynote Lecture

Strategies to Identify Protective Immune Response in L.braziliensis Infection

Tuesday-March 6th

9:15/9:30 - Opening Remarks - Aldina Barral - CPqGM

SESSION 3 – Interface Host-Parasite

9:30/10:00 -­‐ Mary Wilson UIowa

The local inflammatory response to Leishmania

10:00/10:30 Valeria Borges CPqGM

The role of heme-­‐oxygenase 1 (HO-­‐1) in response to Leishmania chagasi infection

10:30/11:00 Coffee Break

11:00/11:30 Washington L. C. dos Santos CPqGM

Disruption of splenic microenvironments in canine visceral leishmaniasis

11:30/12:00 Discussion -­‐

Mediator: Aldina Barral CPqGM

12:00/14:00 Lunch

SESSION 4 – Adaptive Immunity to Leishmaniasis

14:00/14:30 - Phillip Scott - UPenn

Beyond Th1 and Th2 cells: The role of CD8 T cells in protection and pathology in

leishmaniasis

14:30/15:00 - Claudia Brodskyn - CPqGM

CD8+ T cells in cutaneous leishmaniasis

15:30/16:00 - Alda M. Cruz - IOC

TBA

16:00/16:30 – Coffee Break

16:30/17:00 - Final Discussion- Mediator: Aldina Barral - CPqGM

Imunidade: Møs levamos isso a sério...

Como todos nós sabemos, os macrófagos são uma das principais células de defesa do nosso organismo. E eles levam esse assunto tão a sério que são capazes de nos proteger até do frio. É o que mostra o mais recente trabalho de Nguyen e colaboradores.

Como se não bastasse a variedade de funções dos macrófagos na imunidade, o grupo de Nguyen descobriu que estas polivalentes células são também responsáveis por converter estoques de gordura em energia e calor.

Até onde se sabia, a manutenção da temperatura do corpo em exposição ao frio era responsabilidade do sistema nervoso simpático. É ele que mantém a temperatura corporal estável e as nossas funções fisiológicas quando somos expostos a baixas temperaturas.

A descoberta começou quando os autores observaram que há em média mais macrófagos no tecido adiposo marrom (brown fat) – especialmente abundante em recém-nascidos e em mamíferos hibernantes – do que em outros tecidos. Para investigar o porque disso, eles expuseram camundongos a baixas temperaturas e investigaram se o número de macrófagos se alterava. Apesar de não haver alterações em número, os macrófagos nos tecidos adiposos branco e marrom dos camundongos mantidos no frio estavam mais ativos.

Os autores observaram ainda que a ativação dos macrófagos se dá a partir da via alternativa dependente de IL-4/IL-13 e STAT6. Os macrófagos ativados por essa via começam a secretar noradrenalina, um neurotransmissor que ativa a conversão da gordura armazenada no tecido adiposo em ácidos graxos livres. Até então acreditava-se que apenas células neuronais eram capazes de produzir a noradrenalina. Quando os autores inibiram a ativação alternativa dos macrófagos, os camundongos produziram 75 – 80% menos ácidos graxos livres do que o grupo controle. E camundongos deficientes em IL-4 e IL-13 eram incapazes de manter sua temperatura corporal durante a exposição ao frio.

Agora os autores querem saber se, e como, os nervos que detectam temperaturas baixas promovem a ativação alternativa dos macrófagos.

E mais uma vez, a coisa toda se volta para o cross-talk entre o sistema nervoso e o sistema imune. Há tanto ainda a se descobrir sobre a interação destes dois sistemas. Se é que são mesmo 2 sistemas separados....

Referências:

K.D. Nguyen et al., “Alternatively activated macrophages produce catecholamines to sustain adaptive thermogenesis,” Nature, 480:104-8, 2011.

Descobertas

Post por Diego Mourão-Sá

Bolsista de pós-doutorado

Mount Sinai School of Medicine

Moonrise over the Parthenon, the Acropolis, Athens, Greece (sacredsites.com)

Seguindo a linha de pensamento do Dr. Lira, eu também tenho fascinação por descobertas. Não falo de descobertas biológicas mas por descobertas em geral. Sou um post-doc novo em NY city e venho tentando descobrir aos poucos a cidade. 


Um dia desses recebi amigos cientistas (Sérgio Lira, Gláucia Furtado, Juan Lafaille, Daniel Mucida, Bernardo Reis) pra jantar na minha casa. Conversando sobre os museus, disse que era fascinado pelo British Museum e pelo Parthenon (do acervo permanente do museu) e de como foi parar lá. Como morador de Londres e vizinho do British Museum eu fiz diversas visitas ao museu. O Museu servia pra mim como um oásis no meio da cidade, lá eu podia encontrar banheiro público, água, boa comida, café, refúgio dos dias de chuva, além de apreciar a arquitetura do lugar e as diversas peças da coleção. Dentre as diversas obras à mostra, as diversas peças do Parthenon me chama muito atenção. 


Bom, o Parthenon é um templo grego dedicado a deusa Athena (deusa da sabedoria, civilização, inspiração, matemática e outras habilidade). Sua construção foi concluída em 432 A.C! O Parthenon passou por diversas fases de destruição, foi transformado em mesquita durante o controle Otomano na região sofreu uma explosão durante uma invasão veneziana pois tinha um depósito de pólvora dentro dele. O Parthenon foi “redescoberto” em 1806 por um escocês durante uma expedição ao local. Esse escocês (Thomas Bruce) contratou diversos especialistas, escavou a região, chantegeou a administração Turca do local e levou diversas peças do Parthenon, que em seguida foram vendidas pro British Museum. 


Minha fascinação sobre o assunto vem do fato de uma obra artística (e da história da humanidade!) admirável ficou mais de 2 mil anos largada e destruída até alguém ter a sensibilidade de reconhecer aquilo como uma peça importante (e valiosa) e dedicar tempo e dinheiro pra estudar e apreciar a obra. 


Essa apreciação de algo que foi “esquecido” por 2 mil anos, para mim, tem diversas relações com a nossa pesquisa científica. Esse assunto já foi abordado anteriormente pelo nosso amigo Gabriel Victora (vejam o post dele aqui no blog de 20 de Junho de 2011: “Moonwalking Bear”). Diversas vezes me pego pensando se estou esquecendo de algo, pisando em algo sem perceber se aquilo é algo fascinante ou somente lixo. Espero em breve deixar de ser o turco otomano que cuidava de Athenas e me transformar em Thomas Bruce...

Ainda é carnaval

Caros amigos do SBlogI,

Como disse o grande Sergio Lira, é carnaval, o que vocês estão fazendo aqui?
Curtindo uma ressaca?

Eu estou em Madrid .... trabalhando ....
Nunca pensei que abandonaria o carnaval desta maneira. Uma surpresa para mim mesmo, e já é o segundo ano que não apareço na rua, nem mesmo no Pelourinho.

O caminho da decadência foi traçado:
ir raramente ao circuito da Avenida;
desistir progressivamente da Barra;
aumentar a frequencia ao Pelourinho.
A última etapa: Atividades específicas - Saída do Ilê; Saída do Gandhy; Mudança do Garcia ...

Como isto está parecendo conversa de velho, recomendo o filme abaixo:
Raul Seixas e Wanderleia cantando Marchinhas de Carnaval em 1978.

Journal Club - IBA: Interferons-α/β na infecção por Mycobacterium tuberculosis: amigo ou inimigo?

Classicamente associados como um fator antiviral, os interferons (IFNs) do tipo I quase não eram mencionados durante infecções bacterianas. No entanto, a partir de meados dos anos 80, se iniciaram as primeiras linhas de trabalhos que demonstraram o efeito dessas citocinas em células infectadas por bactérias. Tais células também produzem IFNs-a/b, e boa parte dos artigos publicados demonstraram que essas citocinas desempenham um papel protetor à célula infectada, ou seja, possuem um efeito microbicida. Então, de forma simplista, concluímos que se IFNs tipo I estão na jogada, vírus e bactérias não estão!

Quem dera pudéssemos simplificar tudo assim... Algumas evidências (mais atuais) indicam que essas citocinas também podem agir durante uma infecção bacteriana, por diferentes mecanismos, como regulador negativo da inflamação (chave para controle de uma infecção). Sendo assim, dado os diferentes achados que demonstram os efeitos positivos e negativos dos IFNs do tipo I na resistência do hospedeiro às infecções bacterianas, o trabalho de Antonelli e colaboradores (ANTONELLI et al., 2010) buscou determinar os efeitos diretos desses IFNs na infecção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Utilizando Poly-IC, um potente indutor da produção de IFN-α/β, camundongos infectados com Mtb apresentaram exacerbação da doença associada ao recrutamento de macrófagos mediado por CCL2, assim como já descrito por Lin e colaboradores (LIN et al., 2008). No entanto, esses macrófagos, caracterizados como CD11b⁺ Gr1^int F4/80⁺ MHCII^low, mostraram ser mais permissivos ao crescimento do bacilo favorecendo a infecção.

Um segundo mecanismo pelo qual os IFNs- α/β aumentam a susceptibilidade do hospedeiro à infecção por Mtb foi demonstrado por Alan Sher e colaboradores (MAYER-BARBER et al., 2011). O grupo mostrou que os IFNs do tipo I endógenos agem diretamente em duas populações celulares, identificadas como macrófagos (Ly6C^hiCD11c^neg) e células dendríticas (CD11c^pos). A presença dos IFNs faz com que essas células produzam uma maior quantidade da citocina anti-inflamatória IL-10, o que leva a uma diminuição de IL-1a e IL-1b, que o trabalho demonstra ser essencial na resistência do hospedeiro à infecção por Mtb. Portanto, diferente do que ocorre durante uma infecção viral, durante infecções bacterianas os IFNs-a/b podem ser amigos ou inimigos do hospedeiro.

Post de Rafael Prado, Patrícia Assis, Maria Cláudia Silva

REFERÊNCIAS

ANTONELLI, L.R., et al. J. Clin. Invest., v. 120, p. 1674-1682, 2010.

LIN, K.L., SUZUKI, Y., et al. J. Immunol., v. 180, p. 2562-2572, 2008.

MAYER-BARBER, K.D., et al Immunity., v. 35, p. 1023-1034, 2011.

Bom Carnaval para Todos!!!!!

Polaridade antigênica na diferenciação de linfócitos B

O contato célula-célula é fundamental para a diferenciação de populações de células efetoras especializadas durante a resposta imune. Por exemplo, linfócitos B captam antígenos que são apresentados aos linfócitos T auxiliares. Esses linfócitos T, por sua vez, providenciam sinais chaves de diferenciação para os linfócitos B. Com o intuito de desvendar os detalhes de como esse mecanismo se processa Thaunat e colaboradores descreveram recentemente na revista Science, a localização detalhada de antígenos em linfócitos B durante a resposta imune. Eles mostraram que antígenos captados por linfócitos B exibiram uma distribuição polarizada, sustentada durante vários ciclos da divisão celular. Linfócitos B murinos que captam antígeno, o mantém numa distribuição polarizada por períodos extensos in vivo. Essa polarização é preservada durante a divisão celular de linfócitos B, promovendo uma segregação antigênica assimétrica entre a progênie. Por sua vez, essa segregação diferenciada correlaciona-se com a capacidade da progênie em ativar mais eficientemente linfócitos T. Os autores do estudo concluem que como sinais recebidos pela interação com linfócitos T provavelmente influenciam a diferenciação de linfócitos B, uma distribuição assimétrica de antígenos em linfócitos B durante a divisão celular é  importante para a hipermutação somática e troca de classes durante o processo de maturação por afinidade de linfócitos B.

Referências: - Dustin ML, Meyer-Hermann M. Immunology. Antigen feast or famine. Science. 2012, Jan 27;335(6067):408-9;

- Thaunat O, Granja AG, Barral P, Filby A, Montaner B, Collinson L, Martinez-Martin N, Harwood NE, Bruckbauer A, Batista FD. Asymmetric segregation of polarized antigen on B cell division shapes presentation capacity. Science. 2012 Jan 27;335(6067):475-9.

(Link: http://www.sciencemag.org/content/335/6067/475.full#aff-1)

No carnaval, dê férias para o FADD

Post por Murilo Vieira Silva

Aluno de Iniciação Científica

Laboratório de Imunoparasitologia/UFU

Todos nós sabemos da importância da pele e seus anexos. Dentre as várias funções por ela desenvolvidas, podemos destacar a barreira imunológica, contra a perda excessiva de água, além da proteção contra fatores químicos, físicos e biológicos. A epiderme apresenta em sua constituição os queratinócitos, um tipo celular que apresenta grande importância para manutenção de uma pele funcional.

Disfunções entre proliferação e diferenciação destas células podem levar a diferentes desordens, incluindo: psoríases, dermatites e câncer de pele. Estas desordens em queratinócitos podem ocorrer frente a diversos estímulos lesivos como insolação ou processos infecciosos. Estes fatores estressantes podem induzir a produção de Fator de Necrose Tumoral (TNF) que ao se ligar no receptor TNFR1 induzem a formação de um multicomplexo de proteínas que levam à inflamação, apoptose ou necrose. Esta via de sinalização associa-se com RIP1 ou RIP3 e daí direcionam a célula para a vida ou morte. A morte celular pode ocorrer por apoptose ou necroptose (necrose programada).

Contudo, alguns autores descrevem que sinais de danos associados à queratinócitos necróticos podem ativar células da imunidade e assim levar à inflamação de pele, uma vez que este tipo de morte celular libera DAMPs. Adicionalmente, foi verificado por Bonnet et al, 2011 que a proteína adaptadora FADD protege queratinócitos epidermais de necroptose e previne a inflamação de pele in vivo,  uma vez que FADD participa da maquinaria apoptótica das células.

A importância de FADD foi verificada em camundongos com uma depleção desta molécula somente em queratinócitos, os quais apresentaram lesões inflamatórias severas na pele. Quando células destes animais eram também deletadas de RIP3, ocorreu a prevenção da morte dos queratinócitos e do desenvolvimento da inflamação da pele. Estas informações, juntamente as características morfológicas de morte dos queratinócitos deficientes de FADD, sugeriram que na ausência desta molécula, queratinócitos morrem por necrose programada e isso trilha uma resposta inflamatória.

Por fim, fica a sugestão: Pra quem vai curtir uma praia neste carnaval, proteja seus queratinócitos contra excessiva isolação, assim suas FADDs trabalharão menos. Mas para quem for trabalhar, pode ficar despreocupado.... Laboratório é um lugar seguro, só sombra e ar condicionado!

Referências:

Maria Papatriantafyllou. RESEARCH HIGHLIGHTS. Nature Reviews Immunology | AOP, published online 4 November 2011; doi:10.1038/nri3113.

Wim Declercq, Nozomi Takahashi, and Peter Vandenabeele. Dual Face Apoptotic Machinery:From Initiator of Apoptosis to Guardian of Necroptosis. Immunity Previews. doi10.1016/j.immuni.2011.10.007.

Bonnet, M. C. et al. The adaptor protein FADD protects epidermal keratinocytes from necroptosis in vivo and prevents skin inflammation. Immunity 13 Oct 2011 (doi:10.1016/ j.immuni.2011.08.014)

Shklovskaya, E. et al. Langerhans cells are precommitted to immune tolerance induction. Proc. Natl Acad. Sci. USA 17 Oct 2011 (doi:10.1073/pnas.1110076108)

Cai, Y. et al. Pivotal role of dermal IL-17-producing γδ T cells in skin inflammation. Immunity 6 Oct 2011 (doi:10.1016/j.immuni.2011.08.001)