Microbiota
comensal facilita múltiplos aspectos da homeostase intestinal, tais como:
promover funções metabólicas e estruturais, estimular o desenvolvimento de
folículos linfoides, produção de IgA, proteínas antimicrobianas e acúmulo de
linfócitos intra-epiteliais. Porém para que isso ocorra de forma adequada é
necessário haver um balanço entre os diferentes tipos de bactérias intestinais:
simbiontes, comensais e patobiontes. Vários fatores como genética, dieta,
estresse, higiene, uso de antibióticos entre outros, podem causar a alteração
da composição da microbiota, chamada de disbiose. Esse desbalanço na microbiota
está associado com o aumento da incidência de doenças intestinais inflamatórias
e, também, com doenças imuno-mediadas, como artrite reumatoide e diabetes do
tipo I, o que é suportado por dados a partir de animais germ-free e animais
tratados com antibióticos Ref.1,
Ref.2.
As doenças imuno-mediadas citadas acima acometem órgãos não mucosos. Dessa
forma é essencial compreender como a microbiota pode influenciar respostas
imunes em outros órgãos, inclusive em órgãos não mucosos.
Recentemente, Ichinohe
et. al., demonstraram que a microbiota intestinal regula a
imunidade da mucosa respiratória através da ativação adequada de receptores de
reconhecimento de padrões e inflamassoma contra a infecção pelo vírus influenza
A. Esse trabalho realçou a importância da microbiota em outros órgãos mucosos. Posterioremente,
Ganal
et. al., evidenciaram que o “priming” de células natural
killer (NK) pelas células dendríticas requer sinais instrutivos a partir da
microbiota comensal. Esse fenômeno de “priming” nada mais é do que a
trans-apresentação de IL-15 pelas células dendríticas às células NK, uma etapa
importantíssima para capacitar essas células a realizarem suas funções efetoras.
Contudo, para que isso ocorra é necessário que células dendríticas recebam
sinais de interferon do tipo I (IFN-I), através de seu receptor, para induzir a
expressão da IL-15, como mostrado na figura abaixo Ref.
5.
Os autores demonstraram que células NK
de animais germ-free infectados com citomegalovírus ou estimulados com ligantes
de TLRs apresentam função efetora (produção de IFN-γ e lise de células YAC-1)
defeituosa. Experimentos de transferência adotiva de células NK entre
camundongos germ-free e SPF (specific-pathogen-free) revelaram que este defeito
não é intrínseco das células NK provenientes de animais germ-free, mas está relacionado
a um defeito nas células dendríticas. Na ausência de sinais provenientes da
microbiota, a transcrição de genes responsáveis pela produção de IFN-I e outras
citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF, IL-12) não acontece. Consequentemente, isso
impede um “priming” eficiente de células NK, uma vez que IFN-I são essenciais nesse
processo. Os autores avaliaram com maiores detalhes qual é o defeito na
transcrição dessas citocinas. De modo interessante, é demonstrado que células
dendríticas de camundongos germ-free não apresentam trimetilação da lisina 4 na
histona 3 (H3K4) no DNA, um marcador característico de genes ativos em fase de
transcrição. Essa alteração epigenética nas células dendríticas impede o
acoplamento dos fatores de transcrição IRF3 e NF-kB aos promotores de genes
alvos, codificadores de citocinas pró-inflamatórias citadas acima. Entretanto,
o sinal da microbiota que provoca estas alterações não foi identificado neste
trabalho e será objetivo de estudos posteriores.
Porém qual seria a relevância desses
achados? Esses dados nos fornecem uma perspectiva única sobre a forma pela qual
alterações na microbiota intestinal introduzidas por terapias com antibiótico,
higiene, dieta ou estresse podem interferir no programa efetor de fagócitos
mononucleares em órgãos não mucosos. Por isso, devemos tomar muito cuidado
antes de mudarmos nosso estilo de vida!
Post de Thais Barboza Bertolini e
Raphael Sanches Peres
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