Dinâmica de p53. Fonte: Science.
As células usam redes de sinalização
moleculares para detectar, interpretar e responder a estímulos. Avanços
recentes revelam que muitas moléculas de sinalização apresentam comportamentos
dinâmicos complexos. Em alguns casos, propriedades dinâmicas, tais como, frequência
de oscilação ou duração do sinal sao capazes de alterar a expressão gênica e
controlar a diferenciação celular. Esses exemplos apontam para um modo diferenciado de
regulação que ainda encontra-se pouco explorado para maioria das vias biológicas.
Pesquisadores liderados por Galit Lahav da Harvard Medical School publicaram na edição de junho da revista Science estudo que avalia a dinâmica de expressão de
p53 em resposta ao dano do DNA e mostraram que essa dinâmica determina a
resposta celular.
A p53 é uma proteína supressora de
tumores ativada em resposta a estresse celular. A indução de p53 desencadea
diferentes programas celulares que variam desde respostas transitórias,
envolvendo reparo de DNA e bloqueio do ciclo celular, até respostas terminais,
como morte celular por apoptose e parada permanente do ciclo celular (senescência).
Estudos prévios mostraram que estresses diferentes induzem padrões dinâmicos de
níveis de p53 também distintos. Em resposta a quebra de DNA causada por irradiação-gama,
os níveis de p53 exibem uma série de pulsos com amplitude e frequência fixas.
Doses de radiação maiores aumentam o número de pulsos, porém sem afetar sua
duração e amplitude.
Usando um modelo computacional, os
pesquisadores identificaram que a interação da molécula nutlin-3 com o inibidor de p53 Mdm2 é capaz de inibir a degradação de p53, fazendo com que os pulsos de p53 tenham uma resposta sustentada. Essa
alteração na dinâmica de p53 leva a expressão diferenciada de genes e altera a
resposta celular. Células que apresentam pulsos de p53 recuperam-se do dano do DNA e continuam a se dividir, apresentando apenas uma alteração transitória, enquanto
células expostas à sinalização sustentada de p53 sofrem senescência,
apresentando um dano persistente. Os resultados demonstram que a dinâmica de
proteínas pode ser uma parte importante da sinalização celular, influenciando
diretamente a resposta celular e que esse conhecimento pode levar ao desenvolvimento de novas drogas contra o câncer.
Referências:
- Purvis JE, Karhohs KW, Mock C, Batchelor E, Loewer A,
Lahav G. p53 dynamics
control cell fate. Science. 2012 Jun 15;336(6087):1440-4.
- Lahav G, Rosenfeld N, Sigal A, Geva-Zatorsky N, Levine AJ,
Elowitz MB, Alon U.
Dynamics of the p53-Mdm2 feedback loop in individual cells.
Nat Genet. 2004
Feb;36(2):147-50.
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