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segunda-feira, 31 de outubro de 2011

Infidelidade na imunidade inata: parece mesmo que ASC está se relacionando com outros efetores além do inflamassoma!!!!


Todo mundo deve estar careca de saber que a ASC é uma proteína adaptadora com fundamental importância na ativação de caspase-1 em alguns inflamassomas já caracterizados [1]. Já se sabe também que ASC, independente do inflamassoma, está envolvida na formação de granuloma e proteção do hospedeiro na infecção por Mycobacterium tuberculosis [2], e que camundongos ASC-/- são resistentes à evolução da artrite reumatóide [3,4] e encefalomielite autoimune [5].

A novidade da edição de outubro da Nature Immunology foi a descoberta do importante papel que ASC desempenha na regulação de funções celulares tanto em linfócitos quanto em células dendríticas (DCs), e tudo isto de forma independente do inflamassoma.

Os autores observaram que em camundongos ASC-/- havia uma piora na captura do antígeno e sua posterior apresentação via MHC II em DCs, e também na migração de linfócitos B, T CD4+ e CD8+, enquanto que em animais WT, Nlrp3-/- e Casp1-/- não houve alteração em nenhum desses aspectos. Então, para desvendar o mecanismo por trás desse acontecimento, os pesquisadores foram mais a fundo e viram que ASC regula a expressão de Dock2, que controla a ativação de Rac (GTPase), e posteriormente a polimerização de actina.

Ao analisar a localização de ASC nas DCs, os autores observaram a presença de ASC tanto no citoplasma quanto no núcleo (ja demonstrado anteriomente) [6], enquanto caspase-1 estava presente apenas no citoplasma. Mas o mais interessante foi que ao ativar essas células com LPS+ATP, caspase-1 se co-localizava com ASC citoplasmática mas nao com a nuclear, e além disso a ASC nuclear não migrou do núcleo para o citoplasma nas celulas nao estimuladas. Ela continuava lá, de forma intacta! Isso sugeriu que a ASC nuclear deve ser responsável por regular a expressão e manter a estabilidade do mRNA de Dock2 de maneira independente do inflamassoma.

Além disso, DCs e linfócitos T CD4+ ASC-/-, ao serem transfectadas com um plasmídeo que expressa Dock2 recuperaram suas atividades fagocíticas e migratórias, respectivamente. Interessantemente, a expressão de ASC e a ativação do inflamassoma foram normais nas DCs Dock2 -/-, o que confirma que a endocitose mediada por ASC e Dock2 ocorre sem a ativação da via do inflamassoma.

Mas será que a função de ASC nuclear é somente esta? Poderia ela estar relacionada na apresentação de antígenos virais via MHC I?

Agora que sabemos que Nlrc4 passou de receptor para adaptador (ver aqui), será que ele também pode ter uma função à parte do inflamassoma?

Ficam aí alguns pontos interessantes. Espero que gostem!

Post de Pedro H. V. Saavedra
Mestrando
Laboratório de Imunologia Aplicada
Universidade de Brasília – UnB


Figura: Karakasiliotis I, Kontoyiannis DL. ASCertaining cytoskeletal rearrangements in antigen presentation and migration. Nat Immunol. 12(10):923-925, 2011. doi:10.1038/ni.2114


Artigo:

Ippagunta SK, Malireddi RK, Shaw PJ, Neale GA, Walle LV, Green DR, Fukui Y, Lamkanfi M, Kanneganti TD. The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization. Nat Immunol. 12(10):1010-1016, 2011. doi:10.1038/ni.2095


Referências:

[1] Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 140(6):821-832, 2010. doi:10.1016/j.cell.2010.01.040

[2] McElvania Tekippe E, Allen IC, Hulseberg PD, Sullivan JT, McCann JR, Sandor M, Braunstein M, Ting JP. Granuloma formation and host defense in chronic Mycobacterium tuberculosis infection requires PYCARD/ASC but not NLRP3 or caspase-1. PLoS One. 5(8): e12320, 2010. doi:10.1371/journal.pone.0012320

[3] Ippagunta SK, Brand DD, Luo J, Boyd KL, Calabrese C, Stienstra R, Van de Veerdonk FL, Netea MG, Joosten LA, Lamkanfi M, Kanneganti TD. Inflammasome-independent role of apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC) in T cell priming is critical for collagen-induced arthritis. J Biol Chem. 285(16):12454-62, 2010. doi:10.1074/jbc.M109.093252

[4] Kolly L, Karababa M, Joosten LA, Narayan S, Salvi R, Pétrilli V, Tschopp J, van den Berg WB, So AK, Busso N. Inflammatory role of ASC in antigen-induced arthritis is independent of caspase-1, NALP-3, and IPAF. J Immunol. 183(6):4003-4012, 2009. doi:10.4049/​jimmunol.0802173

[5] Shaw PJ, Lukens JR, Burns S, Chi H, McGargill MA, Kanneganti TD. Cutting edge: critical role for PYCARD/ASC in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 184(9):4610-4614, 2010. doi:10.4049/​jimmunol.1000217

[6] Bryan NB, Dorfleutner A, Rojanasakul Y, Stehlik C. Activation of Inflammasomes Requires Intracellular Redistribution of the Apoptotic Speck-Like Protein Containing a Caspase Recruitment Domain. J Immunol 2009;182;3173-3182. doi:10.4049/jimmunol.0802367

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6 comentários:

  1. Que maravilha!! Eu já gostei.

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  2. Otimo Pedro! Estou gostando de ver o meu filhotinho! : ) Mais uma interessante via para investigar!

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  3. Paper muito bom e o post também.

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