Progressão vs não-progressão da infecção pelo HIV: Aprendendo com os hospedeiros naturais

Dos 35-40 milhões de indivíduos atualmente infectados pelo HIV no mundo, a grande maioria desenvolve AIDS, se não tratados. No entanto, cerca de 1% dos indivíduos infectados pelo HIV não desenvolve a doença. Estes são os chamados não-progressores ou controladores de elite. O que protege esses indivíduos de progredirem para AIDS? Um trabalho publicado na semana passada na Immunity traz uma discussão intrigante sobre fatores envolvidos na progressão e não-progressão da infecção por SIV e HIV em primatas (Brenchley, Silvestri & Douek- Immunity 32:737-742, 2010).

Estudos em macacos infectados naturalmente pelo vírus da imunodeficiência símia (SIV) têm possibilitado uma compreensão de mecanismos envolvidos na progressão e não-progressão da infecção pelo HIV. O macaco sooty mangabey (SM) e o macaco verde africano (AGM), infectados naturalmente com SIV de suas espécies, não desenvolvem doença, ao passo que o macaco Rhesus fica doente quando infectado pelo SIV de modo similar à infecção pelo HIV em humanos. Como, tanto Rhesus quanto os hospedeiros naturais apresentavam viremia, pensou-se que o vírus não seria o único fator determinante da progressão para doença. No entanto, os SM e AGM não apresentam ou apresentam baixa ativação generalizada do sistema imune quando comparados ao macaco Rhesus. Esses dados juntamente com observações que humanos progressores da infecção pelo HIV apresentam imunoativação sistêmica crônica, sugerem que a imunoativação está associada à progressão da infecção pelo HIV. Mas o que causa essa imunoativação?

A translocação microbiana - a passagem de produtos microbianos de bactérias intestinais para a circulação - tem sido apontada como uma das causas da imunoativação. Esses produtos podem ligar-se a receptores do tipo Toll levando à ativação de componentes da imunidade inata e adaptativa. Medindo os níveis de LPS e CD14 solúvel no plasma de macacos infectados e de humanos observou-se que os SM e AGM, bem como os não-progressores humanos, apresentavam baixos níveis plasmáticos de LPS e CD14s quando comparados aos progressores. Os fatores que levam à translocação microbiana não estão totalmente elucidados, mas acredita-se que a infecção e a destruição massiva de linfócitos T CD4+ no intestino, principalmente na lâmina própria, nos primeiros momentos da infecção pelo HIV em humanos e pelo SIV em macacos Rhesus, podem causar o desenvolvimento de uma enteropatia e facilitar a translocação microbiana contribuindo para o estado de imunoativação observada na fase crônica da infecção.

Recentemente, foi observado que macacos SM infectados também apresentam uma redução da freqüência de linfócitos CD4+ no intestino e redução de CCR5 (co-receptor para entrada do vírus nas células). Isso leva a uma diminuição da infecção pelo HIV nesses hospedeiros. Também o tipo de linfócitos depletados na mucosa intestinal de indivíduos infectados é importante para progressão da doença. Foi observado que indivíduos progressores apresentam uma depleção seletiva de linfócitos produtores de IL-17 (Th17). IL-17 é importante para regeneração de tecidos de mucosa. Assim, a depleção preferencial de células IL-17+ contribuem para imunoativação e progressão da doença.

A pergunta que fica: O que mais poderia estar envolvido na progressão e não-progressão da infecção pelo HIV e SIV?

Os autores do trabalho acima citado propõem que a manutenção de células imunológicas competentes é também um fator crítico para diferenciar progressão e não-progressão da infecção. Assim, em indivíduos progressores da infecção células de memória central e a consequente morte das mesmas, pode levar a uma diminuição de células imuno-competentes e progressão da infecção. Já os indivíduos não-progressores e hospedeiros naturais da infecção pelo SIV, apresentam resistência maior à infecção devido à regulação negativa dos co-receptores do vírus, prevenindo a morte dessas células e mantendo o pool de células T competentes e a não-progressão da infecção (veja figura abaixo). Realmente, acredito que a identificação de subpopulações de linfócitos T de memória permissivas ou não à infecção pelo HIV e SIV presentes no intestino e de fatores capazes de inibir a morte de células imuno-competentes, bem como o balanço de subpopulações de células efetoras e reguladoras no intestino também são importantes para manutenção da resposta imune competente. Uma melhor compreensão dos eventos iniciais da infecção na mucosa intestinal em humanos trará mais luz ao entendimento da patogênese do HIV e poderá abrir portas para intervenções terapêuticas e profiláticas.

Você pode ler mais sobre o assunto:
- Immunity 32:737-742, 2010.
- J. Exp. Med, 200, 749-759, 2004
- Nat. Med 12, 1365-1371, 2006
- Immunity, 18, 441-452, 2003.
- Plos Pathog, 5, e1000295, 2009.
- Blood 112, 282-283, 2008.
-Mocosal Immunol, 1, 279-288, 2008.
-Mucosal Immum: 3, 172-181, 2010.

Simone Fonseca
Vaccine and Gene Therapy Institute – Florida, USA

immunity 32,737740, 2010