Figura 1. A via lipogênica
regula a diferenciação de células Th17
Mudanças na disponibilidade de
nutrientes ou de oxigênio, assim como a ativação por estímulos como o TCR
induzem mudanças metabólicas nas células T, gerando um impacto na diferenciação
e proliferação da célula. A reprogramação metabólica da célula durante a
proliferação foi observada inicialmente em células tumorais. Warburg
(1956) observou que as células tumorais apresentavam um aumento na taxa
glicolítica, sendo essa via a principal via de geração de energia para a
célula. Em 2011, Mickalek
e colaboradores, também observaram que as células T efetoras, quando
ativadas, apresentam uma maior taxa de glicólise, quando comparadas com as
células Treg. Em tanto que durante a diferenciação de Treg há um aumento da
oxidação de lipídeos associado com aumento de AMPK (um sensor da relação de
AMP/ATP). O metabolismo de lipídeos é uma fonte importante de energia para a
célula, mas o papel dessa via no programa de ativação e diferenciação de célula
T ainda não estava bem elucidado. No entanto, Kidani
e colaboradores (2013) mostraram que células T ativadas com PMA +
Ionomicina tinham aumento na expressão de a acetilCoA carboxilase 1 (ACC1),
enzima responsável pela síntese de ácido graxo, a partir de acetilCoA. Além
disso, um estudo de 2014 mostrou que na ausência da ACC1 houve diminuição na
acumulação de células T ativadas antígeno específicas no baço de camundongos
infectados com Listeria monocytogenes (Lee
et al., 2014). Mas qual seria o papel da ACC1 na diferenciação de células
Th17?
Para direcionar essa pergunta Berod
e colaboradores (2014) mostraram que células T deficientes para ACC1
(TACC1), apresentam um desvio metabólico importante que refletiu na mudança da
polarização desta célula para o perfil regulador funcional, mesmo sob condições
para diferenciação Th17 (Figura 1).
Ao inibir a síntese de ácidos graxos observou-se uma redução de vias com a
glicólise e a glutaminólise, as quais são importantes para a proliferação de
células T. Tal desvio metabólico provocado pela ausência da síntese de ácidos
graxos culminou também na redução da diferenciação das demais células T
efetoras.
Interessantemente este artigo
demonstrou que as Tregs utilizam os carbonos oxidados da glicose para fazer
aminoácidos derivados do ciclo de Krebs, ao passo que células Th17 utilizam
estes carbonos para síntese de ácidos graxos. Ao deixar de ser lipogênica
(intervenção farmacológia ou genética), uma célula Th17 perde todas as suas
características metabólicas, o que compromete sua diferenciação e função, no
entanto, uma vez que esses ácidos graxos são repostos em cultura, sua
diferenciação é restabelecida.
Por fim, o autor demonstra que a
inibição farmacológica de ACC1 (SorA) pode ser vantajoso para uso em doença
inflamatórias, como no modelo experimental de EAE, no qual o uso de SorA
retardou o desenvolvimento de EAE, por aumentar infiltrado de Tregs e reduzir
Th17 no sistema nervoso central. Por isso este trabalho especula a
possibilidade de intervenções que possam alterar o perfil metabólico de células
T, levando a um desvio de polarização e função das mesmas.
Post de Paulo Henrique Melo e Annie Piñeros (doutorandos IBA - FMRP/USP).
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