Qual a semelhança entre o ácido úrico, o pólen e as lombrigas?

Com um projeto de modulação da asma murina na mão, tive que aprender a sensibilizar animais com o alum (hidróxido de alumínio). Trabalhando com este adjuvante comecei a ler seu mecanismo de ação e a primeira coisa que me saltou os olhos foi sua exclusividade, único adjuvante capaz de induzir uma resposta Th2. Para entender esta “exclusividade”, resolvi estudar o geral, lendo como se faz para se induzir uma resposta Th2. A partir daí várias perguntas surgiram. Praticamente me embrenhei em um mundo a parte. Onde já se viu? Ovos de helmintos, alérgenos, espécies reativas de oxigênio, ácido úrico, DNA genômico, tudo isso fazendo Th2! Mas como assim, por quê? Por que estruturas/moléculas tão distintas entre elas induzem o mesmo perfil de resposta e qual o sentido disso (se tiver sentido)? Desde então estas dúvidas ocupam minha cabeça e me “divirto” tentando respondê-las baseado no que leio.

O bom é que, leituras vêm, leituras vão, em julho do ano passado vi em uma publicação da Science (1) que não só era só eu no mundo que estava “preocupado” em responder estas indagações (óbvio, né?!) Simplesmente, Bali Pulendran e David Artis (ícones no estudo de células dendríticas e resposta Th2, respectivamente) se uniram para discutí-las. Como se trata de um pequena revisão, eles não deram respostas definitivas, mas sim hipóteses, que extremamente embasadas, me convenceram! Afinal, por que estímulos tão diversos deflagram um tipo de resposta só (Th2)? Sabe o que eles propuseram como resposta para isto? Dano/estresse celular! Analisando os diversos “indutores de Th2” eles propuseram que a propriedade em comum entre eles seria o estrago tecidual que estes gerariam. Helmintos com toda sua dimensão, alérgenos proteolíticos rompendo junções epiteliais e os cristais de hidróxido de alumínio estourando as células que entram em contato, tudo isso gera intenso dano celular/tecidual, funcionando como ou expondo DAMPs (damage associated-molecules patterns), os quais de alguma forma (#) estimulam células dendríticas a produzirem IL-4. Estas moléculas endógenas que são expostas apenas após morte celular não-programada agiriam como adjuvantes naturais indutores de um perfil Th2 de resposta.

 Esta hipótese faz mais sentido quando eles justificam o propósito se se perguntando: Agora, por que a resposta Th2 frente a moléculas associadas ao dano tecidual e não outra? Qual o motivo desta peculiaridade imunológica? Para responder isto a dupla recorreu a hipótese de outra dupla brilhante, Judith Allen e Thomas Wynn. Judith Allen e Thomas Wynn sugerem que frente a um extenso dano celular, apenas a resposta Th2 teria a habilidade de reparar o tecido com maior rapidez e propriedade (2). A expressão de moléculas de reparo tecidual (RELMα e YM1) intimamente ligada a ativação do receptor de IL-4, o espectro de ação da IL-13 em células não hematopoiéticas (produção de muco e fibrose) e as funções efetoras dos macrófagos M2 são exclusividade da resposta Th2 que os autores evidenciam para dar suporte a esta ideia. Legal né?

Lógico, como tudo na ciência, exceções irão existir, entretanto acho que a hipótese faz bastante sentido e é incrível. Primeiro, por colocar moléculas de composição e origem tão diferentes no saco “destruidores de tecido” e segundo, por relacionar isto com as peculiaridades da Th2. Pense, como que acionando um macrófago M1 da Th1 ou recrutando neutrófilos da Th17 a cicatrização seria feita com tanta eficiência? Difícil hein! Pulendran e Artis não construíram conceitos novos e desfizeram de velhos, apenas olharam algo que já tínhamos em mãos sob uma perspectiva diferente. Acho que devemos fazer isto mais vezes.  

Ah! Vocês notaram que no meio do meu texto coloquei um (#)? Eles significam mais uma questionamento: De que forma tais estímulos ativam as células dendríticas a produzirem IL-4? Quais receptores intracelulares? Aí sim ficamos no breu! Sabemos muitíssimo pouco sobre isto. Só para constar, na edição da JEM de setembro do ano passado, demonstraram que a proteína do ovo de Schitosoma (Omega-1) responsável pela indução da Th2 tem que ter sua atividade de RNAse preservada, caso ao contrário nada de IL-4! Como assim? Como uma proteína que cliva RNAs aciona a produção de IL-4 por células dendríticas?(3) Como? Sei lá! Quando descobrirem, conto aqui! Até mais!

Post de Rafael Prado, doutorando do IBA-FMRP.