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domingo, 21 de julho de 2013

Qual a semelhança entre o ácido úrico, o pólen e as lombrigas?




Com um projeto de modulação da asma murina na mão, tive que aprender a sensibilizar animais com o alum (hidróxido de alumínio). Trabalhando com este adjuvante comecei a ler seu mecanismo de ação e a primeira coisa que me saltou os olhos foi sua exclusividade, único adjuvante capaz de induzir uma resposta Th2. Para entender esta “exclusividade”, resolvi estudar o geral, lendo como se faz para se induzir uma resposta Th2. A partir daí várias perguntas surgiram. Praticamente me embrenhei em um mundo a parte. Onde já se viu? Ovos de helmintos, alérgenos, espécies reativas de oxigênio, ácido úrico, DNA genômico, tudo isso fazendo Th2! Mas como assim, por quê? Por que estruturas/moléculas tão distintas entre elas induzem o mesmo perfil de resposta e qual o sentido disso (se tiver sentido)? Desde então estas dúvidas ocupam minha cabeça e me “divirto” tentando respondê-las baseado no que leio.
O bom é que, leituras vêm, leituras vão, em julho do ano passado vi em uma publicação da Science (1) que não só era só eu no mundo que estava “preocupado” em responder estas indagações (óbvio, né?!) Simplesmente, Bali Pulendran e David Artis (ícones no estudo de células dendríticas e resposta Th2, respectivamente) se uniram para discutí-las. Como se trata de um pequena revisão, eles não deram respostas definitivas, mas sim hipóteses, que extremamente embasadas, me convenceram! Afinal, por que estímulos tão diversos deflagram um tipo de resposta só (Th2)? Sabe o que eles propuseram como resposta para isto? Dano/estresse celular! Analisando os diversos “indutores de Th2” eles propuseram que a propriedade em comum entre eles seria o estrago tecidual que estes gerariam. Helmintos com toda sua dimensão, alérgenos proteolíticos rompendo junções epiteliais e os cristais de hidróxido de alumínio estourando as células que entram em contato, tudo isso gera intenso dano celular/tecidual, funcionando como ou expondo DAMPs (damage associated-molecules patterns), os quais de alguma forma (#) estimulam células dendríticas a produzirem IL-4. Estas moléculas endógenas que são expostas apenas após morte celular não-programada agiriam como adjuvantes naturais indutores de um perfil Th2 de resposta.
 Esta hipótese faz mais sentido quando eles justificam o propósito se se perguntando: Agora, por que a resposta Th2 frente a moléculas associadas ao dano tecidual e não outra? Qual o motivo desta peculiaridade imunológica? Para responder isto a dupla recorreu a hipótese de outra dupla brilhante, Judith Allen e Thomas Wynn. Judith Allen e Thomas Wynn sugerem que frente a um extenso dano celular, apenas a resposta Th2 teria a habilidade de reparar o tecido com maior rapidez e propriedade (2). A expressão de moléculas de reparo tecidual (RELMα e YM1) intimamente ligada a ativação do receptor de IL-4, o espectro de ação da IL-13 em células não hematopoiéticas (produção de muco e fibrose) e as funções efetoras dos macrófagos M2 são exclusividade da resposta Th2 que os autores evidenciam para dar suporte a esta ideia. Legal né?
Lógico, como tudo na ciência, exceções irão existir, entretanto acho que a hipótese faz bastante sentido e é incrível. Primeiro, por colocar moléculas de composição e origem tão diferentes no saco “destruidores de tecido” e segundo, por relacionar isto com as peculiaridades da Th2. Pense, como que acionando um macrófago M1 da Th1 ou recrutando neutrófilos da Th17 a cicatrização seria feita com tanta eficiência? Difícil hein! Pulendran e Artis não construíram conceitos novos e desfizeram de velhos, apenas olharam algo que já tínhamos em mãos sob uma perspectiva diferente. Acho que devemos fazer isto mais vezes.  
Ah! Vocês notaram que no meio do meu texto coloquei um (#)? Eles significam mais uma questionamento: De que forma tais estímulos ativam as células dendríticas a produzirem IL-4? Quais receptores intracelulares? Aí sim ficamos no breu! Sabemos muitíssimo pouco sobre isto. Só para constar, na edição da JEM de setembro do ano passado, demonstraram que a proteína do ovo de Schitosoma (Omega-1) responsável pela indução da Th2 tem que ter sua atividade de RNAse preservada, caso ao contrário nada de IL-4! Como assim? Como uma proteína que cliva RNAs aciona a produção de IL-4 por células dendríticas?(3) Como? Sei lá! Quando descobrirem, conto aqui! Até mais!

Post de Rafael Prado, doutorando do IBA-FMRP.
 


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8 comentários:

  1. Excelente post, Rafa! Prendeu a minha leitura do início ao fim!
    Também já me perguntei sobre a história da Th2 e me surpreendi quando o que encontrei era que não se sabia concretamente a fonte de IL-4... poderiam ser dendríticas, basófilos, mastócitos ou a própria célula Th2...
    Além disso, como seria a apresentação de antígeno e coestimulação (tão bem conhecidas pra resposta Th1), já que a maioria dos helmintos (e outros indutores de Th2) não são fagocitados?
    Vamos ver o que vem pela frente...

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  2. O mais legal é o fato de formarmos novos conceitos com o que já é descrito, apenas com uma forma diferente de interpretar os dados ..

    Muito interessante essa teoria de resposta Th2 e reparo tecidual. Eu sempre fico viajando nisso também .. acredito que durante o processo de evolução, a resposta Th2 foi a última a surgir .. talvez ela tenha realmente aparecido como uma forma de contornar/reparar esses novos tipos de estímulos (alérgenos, helmintos, etc).

    Parabéns pelo post, cara!!

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  3. Rodrigo F Rodrigues22 de julho de 2013 20:41

    Muito interessante o post Rafael, parabéns. Pegando carona na dúvida do Gustavo, sobre a origem da IL-4, você tem visto nos trabalhos ou nas revisões se aquela discussão sobre uma nova população de células, talvez os nuócitos, como a primeira fonte de citocinas do padrão Th2 tem caminhado ou foi deixada de lado? Abraço.

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  4. Luiz Gustavo Gardinassi22 de julho de 2013 21:36

    Rafael, certamente essas questões são intrigantes. Escrevi um post algum tempo atrás sobre a atuação da IL-4 em macrófagos da cavidade peritoneal de camundongos, que foram realizados pelo grupo da Dra. Judith Allen, acho que os trabalhos citados estão muito relacionados com o seu post, tema muito interessante!

    http://blogdasbi.blogspot.com.br/2012/11/macrofagos-e-os-vermes-licoes-sobre.html

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  5. Valeu mulecada pela força!

    É então Most e Rodrigão, nesta lista de células ainda tem os nuócitos. São fonte de IL-5 e IL-13 quando estimulados por citocinas do epitélio (IL-25, IL-33 e TSLP)...agora basta saber quem entre as citadas é a mais importante no chute inicial da Th2.
    Kalil e Bradock, legal que curtem o tema! Tenho receio de falar algum absurdo quando algo envolve o tema evolução, principalmente relacionado a imuno, mas que essa Th2 nos faz pensar essas coisas, faz. Acho este perfil de resposta ainda guarda (boas) surpresas imunológicas.

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  6. Oi Rafael! Muito bom seu post mesmo! Parabéns!

    Agora tenho uma dúvida: nessas suas pesquisas sobre DAMPS vc chegou a ver alguma coisa sobre liberação de IL-1a? Ela é um sinal de dano bem estudado aqui no lab (aliás faz bastante parte dos meus resultados), além de sinalizar via MyD88. Já foi descrito que a IL-1 liberada a partir de ativação de inflamassomas pode iniciar respostas TCD8 super pró-inflamatórias. Como a IL-a é um DAMP liberado em várias situações de estresse, como vc ligaria a liberação desse DAMP super pró Th1 com essa resposta Th2? Fiquei com a pulga atrás da orelha hehe

    Valeu!!

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  7. Oi Thaís, qto tempo!hehe Boa questão!

    Então, já li algumas coisas sobre a IL-1a como DAMP. Após a necrose, ela é liberada ativa e aciona muito bem a imunidade inata (neutrofilos & monocitos), tem uma função quase que instantânea. Agora, como super pró Th1 já não sei. Daria essa responsa pra IL-1b (esse paper das super T CD8 é da JEM deste ano? Eles não usaram IL-1b?). Recentemente li que se vc pegar IL-1a (e não IL-1b) e misturar com OVA e dar na narina de um animal, ele desenvolve asma (Th2). Dá uma olhada nisso, quem sabe te ajude a achar uma resposta legal: "Interleukin-1a controls allergic sensitization to inhaled house dust mite via the epithelial release of GM-CSF and IL-33" JEM 2012.
    Valeu pelo papo!!

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  8. Bastante tempo, né?

    Já li bastante coisas sobre ela ser Th2 sim e recentemente vi um paper da Nature Immunology sobre IL1R1 signaling na ativação de CD8 (IL-1R signaling in dendritic cells replaces pattern-recognition receptors in promoting CD8⁺ T cell responses to influenza A virus). Provevelmente o tipo de resposta varia com a via de inoculação. Tanto a IL-1a quanto a IL-1b sinalizam pelo mesmo receptor, mas possuem respostas diferentes. Eu já vi a IL-1a induzindo IL-12 e Th1 in vitro (meus resultados hehe). Eu tb já vi 2 papers do grupo do William Paul que usam IL-1b junto com OVA e LPS para ativar tanto CD4 como CD8. Acho que dependendo do modelo ela pode induzir Th1 ou Th2.
    Vou ler este paper que vc falou! Muito obrigada!! =)

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