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terça-feira, 9 de julho de 2013

IL-33/ST2 com uma pitada brasileira



Structure 17, 1398–1410, October 14, 2009 ª2009 Elsevier Ltd All rights reserved

A IL-33 ou IL-1F11 foi assim rebatizada em 2005 após busca em base de dados por moléculas semelhantes a IL-1 e a demonstração que a IL-33 é agonista do receptor previamente órfão da família da IL-1, o ST2 (Schmitz et al., 2005). A IL-33 é idêntica a moléculas previamente descritas; o produto do gene Dvs27 e ao fator de células endoteliais venosas (NF-HEV) (Liew et al., 2010). Trata-se de uma citocina da família da IL-1, que fica armazenada na forma de pró-IL-33 com 270 e 266 aminoácidos, 30 e 29.9 KDa  em humanos e roedores, respectivamente. Estudos iniciais in vitro sugeriram que da mesma forma que a IL-1 e IL-18, a IL-33 seria ativada pela quebra pela caspase-1 (Schmitz et al., 2005). Porém, isso foi questionado considerando a falta de um sítio para quebra pela caspase-1 e dados demonstrando que a caspase-1 na realidade tornava a IL-33 inativa (Liew et al., 2010). In vivo, existe evidência que a pro-IL-33 é clivada para a forma ativa, IL-33 pela calpaína (Hayakawa et al., 2009) ou mesmo que a elastase e catepsina G derivadas de neutrófilos tem papel na sua maturação (Lefrançais E et al., 2012). Dessa forma, sua maturação ainda é controversa. A IL-33 é expressa em diferentes tecidos como estômago, pulmão, medula espinal, cérebro e pele; e tipos celulares como células dendríticas e macrófagos em situações basais em roedores e após estímulo com TNF-a e IL-1b em humanos (Schmitz et al., 2005). Já o aumento de expressão da IL-33 é detectado após o estímulo com diferentes agonistas de receptores tipo toll em células da glia, sugerindo que a IL-33 seja produzida em respostas à vírus e bactérias (Hudson et al., 2008) e no fígado após a administração de CCl4, cuja expressão foi sugerida estar associada à fibrose hepática (Marvie et al., 2009).
O membro da família da IL-1 mais semelhante estruturalmente a IL-33 é a IL-18 (Schmitz et al., 2005). Já o receptor mais semelhante à IL-1R e IL-18Ra é o ST2. O ST2 é expresso numa forma solúvel (sST2), ligada a membrana (ST2L) ou numa forma expressa principalmente por órgãos gastrointestinais e baço (ST2V). A IL-33 também induz a transdução de sinal via tal receptor pelo recrutamento de diferentes moléculas como MyD88, IRAK, IRAK4 e TRAF6, o que resulta na ativação de MAP quinases (p38, JNK e ERK) e NFkB em mastócitos in vitro (Schmitz et al., 2005). A proteína acessória do receptor da IL-1 (IL-1RAcP) também faz parte do complexo do receptor da IL-33 (ST2/IL-1RAcP) (Chackerian et al., 2007).
As evidências recentes quanto à participação fisiopatológica da IL-33 demonstram a sua participação na maturação de mastócitos (Allakhverdi et al., 2007), sobrevida, adesão e produção de citocinas por mastócitos (Iikura et al., 2007), e regulando a produção de citocinas por esplenócitos em modelo de asma em camundongos (Hayakawa et al., 2007). Além dos efeitos da IL-33 como uma citocina, existem evidências que a IL-33/ST2 são induzidos por estímulo mecânico e apresentam papel protetor em cardiomiócitos durante estresse mecânico (Sanada et al., 2007), e que assim como a IL-1α e HMGB-1, a IL-33 poderia atuar como um fator intracelular com propriedades de regulação transcricional (Carriere et al., 2007).
Boa parte dos resultados quanto à biologia da IL-33 sugerem que seja uma citocina Th2. Porém, existem dados descrevendo que o tratamento com sST2 inibe a severidade da artrite induzida por colágeno tipo II em camundongos (Leung et al., 2004). Neste trabalho Leung ET al. (2004), ainda não se sabia a identidade do agonista do ST2, mas podemos interpretar que IL-33 atuando em seus receptores ST2L medeia a inflamação em modelo de artrite reumatóide e o tratamento com sST2 sequestraria a IL-33 impedindo sua atividade pró-inflamatória. Corroborando com essa hipótese, Carriere et al., 2007, detectou a expressão de RNA mensageiro para IL-33 em amostras de tecido sinovial de pacientes com artrite reumatóide. Dessa forma, existem evidências de que a IL-33 possa também mediar outras respostas adaptativas além de Th2. Nesse sentido, demonstramos que a IL-33 medeia a hiperalgesia (“dor”) articular e cutânea em modelo de inflamação em camundongos imunizados e desafiados com mBSA por induzir a produção de citocinas (TNFα, IL-1β, IFNγ) e outros mediadores (ET-1 e PGE2) (Verri et al., 2008). Outros confirmaram que a IL-33 induz a produção de IFNγ e sua participação na artrite (Smithgall et al., 2008; Borgeois et al., 2009). A IL-33 também medeia outras respostas como a migração de neutrófilos para a cavidade articular em modelo de artrite. É interessante que em camundongos imunizados há maior expressão de ST2 em neutrófilos, o que possibilita a sua quimioatração pela IL-33. De forma semelhante, pacientes com artrite tratados com metotrexato + anti-TNF tem expressão reduzida de ST2 nos seus neutrófilos, o que não ocorre em pacientes tratados somente com metotrexato. Isso sugere que o TNF seria importante para tornar neutrófilos responsivos à IL-33 e assim serem quimioatraídos. Realmente, neutrófilos de camundongos TNFR1 deficientes não são quimioatraídos pela IL-33 e o oposto ocorre com neutrófilos de camundongos e de pacientes tratados in vitro com TNFα. Assim, a diminuição da expressão de ST2 em neutrófilos e assim a redução da quimioatração pela IL-33 parece ser um novo mecanismo de terapias anti-TNF (Verri et al., 2010). Também é importante mencionar evidências demonstrando que animais deficientes para IL-33 não apresentaram redução da inflamação articular induzida pela administração de soro de camundongos K/BxN (Martin et al., 2013) e que nesse mesmo modelo de artrite passiva, a IL-33 teria o papel de induzir a expansão de basófilos produtores de IL-4 a qual induz o aumento da expressão do receptor Fc inibitório FcGRIIB em macrófagos, resultando na redução da inflamação (Antony et al., 2013). Existem várias possibilidades para explicar esses dados que se opõem a outros dados da literatura como os próprios autores discutiram (Martin et al., 2013).
A IL-33/ST2 também medeia a inflamação cutânea induzida por PMA por ativar mastócitos e recrutar neutrófilos para a pele, bem como sua expressão é aumentada em amostra de pacientes com psoríase em comparação a voluntários saudáveis (Hueber et al., 2012). Indicando um papel terapêutico da IL-33, em um modelo encefalomielite em camundongos (EAE), o tratamento com IL-33 reduziu a produção de IL-17 e IFNγ e aumentou a produção de IL-5 e IL-13 com a polarização de macrófagos para um perfil M2, e a transferência adotiva desses macrófagos M2 polarizados pela IL-33 reduziu a gravidade da EAE (Jiang et al., 2012). De fato, o papel da IL-33 nas respostas M2 (mais abaixo) e Th2 é bem proeminente. Um exemplo da complexidade das suas atividades é que na presença de antígeno, a IL-33 induz a polarização de linfócitos de camundongos e humanos T CD4(+) numa sub-população que produz IL-5, mas não IL-4. Esse mecanismo não depende de STAT6, IL-4, GATA3 ou T-bet, mas depende de MyD88, MAP quinases e NFκB. Como resultado, a IL-33 induz inflamação pulmonar independentemente da IL-4 (Kurowska-Stolarska et al., 2008). Dessa forma, o que parece é que dependendo do ambiente de citocinas e polarização celular, a IL-33/ST2 pode ter funções diversas.
A IL-33 é tida como uma citocina importante na ativação de mastócitos e em doenças relacionadas a essa ativação. Nesse sentido, a IL-33 potencia a produção de moléculas pró-inflamatórias como TNFα, IL-6, IL-13 e quimiocinas dependente de mecanismos intracelulares ativados por antígeno em mastócitos como NFAT, AP-1, NFκB, e MAP quinases JNK e p38 (Andrade et al., 2011). Assim, além de ativar mastócitos, a IL-33 também potencia a atividade de antígeno nos mastócitos. Por outro lado, um dado recente demonstra que a ativação de mastócitos pela IL-33 pode ser uma função aguda, mas que por períodos mais prolongados, a IL-33 reduz a resposta de mastócitos à antígenos por um mecanismo MyD88-dependente com diminuição dos fenômenos induzidos por antígeno como a reorganização do citoesqueleto dos mastócitos e diminuição da mobilização de cálcio. Dessa forma, a IL-33 teria, na realidade, um papel protetor (Jung et al., 2013).
A IL-33/ST2 não participa apenas em respostas imunes adaptativas, mas também em respostas imunes inatas. Em modelo de sepse induzida pela ligadura e perfuração do ceco, a IL-33 tem papel importante reduzindo a internalização de receptores CXCR2 induzida pela ativação da GRK2 pelo LPS em neutrófilos. A internalização dos receptores CXCR2 induzida pelo LPS resulta na redução do recrutamento dos neutrófilos para o foco inflamatório primário e assim, permite a proliferação bacteriana. Por outro lado, a IL-33 ao inibir a expressão de GRK2 induzida pelo LPS, permite que os neutrófilos continuem expressando CXCR2 e sejam quimioatraídos para o foco inflamatório. Corroborando esses dados, pacientes com sepse que não sobreviveram a sepse, apresentaram aumento nos níveis de sST2 comparados aos que sobreviveram (Alves-Filho et al., 2010). Voltando ao papel da IL-33/ST2 na dor, demonstramos recentemente sua participação na resposta imune inata induzida pela carragenina em camundongos. A sinalização IL-33/ST2 é importante para a indução da produção de moléculas pró-hiperalgésicas e edema na inflamação induzida pela carragenina como TNFα, IL-1β, CXCL1, ET-1 e PGE2, além de potenciar a inflamação e produção de mediadores pela carragenina (Zarpelon et al., 2013). Em modelos com administração de estímulos que induzem comportamentos de dor manifesta como ácido acético, fenil-p-benzoquinona (Magro et al., 2013) e formalina (Magro et al., 2013; Han et al., 2013) também há redução da dor pela deficiência de ST2 ou tratamento com anti-ST2, ou aumento pela administração de IL-33 (Magro et al., 2013; Han et al., 2013). Em modelo de isquemia e reperfusão intestinal, o tratamento com ST2 solúvel reduziu a produção de TNFα local e sistêmica, a permeabilidade vascular, infiltrado neutofílico e hemorrágia com aumento na taxa de sobrevivência dos camundongos. O mecanismo foi relacionado ao aumento de IL-10 (Fagundes et al., 2007).
Recentemente foi demonstrado pelo grupo do Prof. João S. Silva (FMRP-USP) que na infecção por Coxsackievirus B 5 (CVB5), camundongos deficientes para ST2 desenvolveram pancreatite mais grave com maior perda de peso e carga viral em relação aos controles. Por outro lado, o tratamento com IL-33 atenuou a pancreatite por aumentar a degranulação e produção de IFNγ e TNFα por linfócitos CD8(+) e células NK que contribuem para eliminação do vírus ao passo que a IL-33 também induziu a produção de IL-4 por mastócitos resultando na diferenciação de macrófagos para M2 e células T reguladoras reduzindo a inflamação na pancreatite (Sesti-Costa et al., 2013).
A IL-33, portanto parece atenuar os efeitos anti-inflamatórios em respostas mediadas por células T e que o eixo IL-33/ST2 pode ser explorado como um alvo terapêutico potencial no tratamento de doenças mediadas pelo sistema imunológico.


Waldiceu A Verri Jr. – Universidade Estadual de Londrina


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Um comentário:

  1. Muito bom esse seu post Waldiceu. Parabéns!!!
    joao

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