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de João Paulo do Carmo
Highlights:
1. O relógio circadiano molecular modula a expressão
e função de TLR9.
2. Há variações in
vivo diárias da capacidade de resposta a ODN de CpG (ligante de TLR9).
3. A hora do dia determina a gravidade da doença num
modelo de sepse dependente de TLR9.
4. O tempo de imunização determina a resposta de
TLR9 à vacina “adjuvantada” com ligante.
Resumo
Os ritmos circadianos se referem a processos
biológicos que oscilam em um período de cerca de 24 h. Estes ritmos são
sustentados por um relógio molecular e proporcionam uma matriz temporal que
assegura a coordenação dos processos homeostáticos com a periodicidade dos
desafios ambientais. Aqui, os autores demonstram que o relógio circadiano
molecular controla a expressão e a função de TLR9. Em um modelo de vacinação
utilizando ligante de TLR9 como adjuvante, camundongos imunizados no momento da
responsividade ao TLR9 aumentada, apresentaram semanas mais tarde uma resposta imune
adaptativa melhorada. Em um modelo de sepse murina dependente de TLR9,
verificou-se que a gravidade da doença foi dependente do tempo de indução de
sepse, coincidindo com as alterações diárias na expressão e função de TLR9.
Estas descobertas revelam um link molecular direto entre os sistemas circadiano
e imune inato, com implicações importantes para a imunoprofilaxia e
imunoterapia.
As pessoas muitas vezes se sentem cansadas quando ficam doentes e os pesquisadores acreditam
que as citocinas que ajudam a combater a infecção podem induzir sonolência. Se
a ativação do sistema imune pode afetar o sono, pode ser verdade que o inverso
- ciclos de sono - afetariam o sistema imune? Erol Fikrig e colegas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Yale isolaram alguns dos atores
moleculares, tanto do ciclo circadiano quanto do sistema imune inato e
mostraram que a resistência de algumas respostas imunes foi efetivamente
afetada pela hora do dia.
Primeiro eles viram que, camundongos sem o gene
funcional Per2, que ajuda a controlar o relógio circadiano mestre no cérebro,
tiveram seu relógio alterado, juntamente com a expressão de TLR9, que faz parte
da resposta imune inata e detecta a presença de DNA bacteriano ou viral no
citoplasma das células infectadas. Silver & Arjona rastrearam a expressão
de TLR9 e viram-na mudar ao longo de um ciclo de 24 horas. Amostras de tecidos
de baço, bem como APCs, como macrófagos e linfócitos B, expressaram os mais
altos níveis de TLR9 durante o ponto mais ativo do dia, o que no caso do
camundongo é à noite. Assim, segundo os autores, há uma série de ritmos TLR9
particulares no nível tecidual.
Em seguida, os investigadores aprofundaram-se no
nível do DNA. Eles seguiram a atividade de duas proteínas circadianas, que se
ligam entre si para formar um fator de transcrição que liga genes regulados
pelo ciclo circadiano. Descobriram que este fator de transcrição circadiano se
liga à região do gene do promotor TLR9 e ativa a sua expressão, o que sugere
que a expressão de TLR9 é regulada a um certo grau por ritmos circadianos e
oferece uma explicação para a abundância molecular ciclicamente flutuante de
TLR9 na célula.
Para levar seus experimentos ainda mais adiante, a
equipe testou se estes níveis de expressão de flutuação podem realmente ter um
impacto sobre as funções imunes normais. Eles vacinaram ratos em diferentes
momentos durante seus ciclos de luz-dia e testaram como a vacina protegeu os
ratos. Embora TLR9 seja parte do sistema imune inato, que se pensava menos
importante na geração de imunidade de longo prazo do que o sistema adaptativo,
pesquisa recente sugere que a ativação do sistema inato é essencial para o
desenvolvimento pleno da imunidade adaptativa induzida pela vacina. De fato, o
grupo de Fikrig mostrou que os camundongos imunizados durante o seu tempo de
maior atividade, quando a quantidade de TLR9 atingiu o pico, tiveram reações
imunes mais fortes aos fragmentos bacterianos sintéticos de DNA.
Muitos pesquisadores circadianos estão tentando
demonstrar as aplicações do mundo real do seu trabalho, diz o biólogo
circadiano Bert Maier, do Charité University Medicine, em Berlim. O trabalho do
grupo Fikriget, diz ele, "é muito inspirador." Creio que o grupo do
Dr Mena-Barreto (ICB-USP) e seus discípulos também concorda.
Fonte:
A.C. Silver, A. Arjona, W. E. Walker,
E. Fikriget. “The circadian clock controls Toll-like receptor 9-mediated innate
and adaptive immunity,” Immunity, 36:251-61, 2012. 16/2/2012.
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