Entre 20 e
50% dos receptores de células B e T (BCRs e TCRs) gerados a partir da
recombinação V(D)J se ligam aantígenos próprios. Entretanto, apenas cerca de 3
a 8% da população desenvolve algum tipo de doença autoimune. Essas doenças
surgem a partir de uma falha no fino processo de seleção de clones
potencialmente auto-reativos, sendo esses liberados funcionais para a
periferia. Linfócitos B com essa característica secretam auto-anticorpos, além
de atuar como apresentadores de antígenos, ativando linfócitos T também auto-reativos.
Os auto-anticorpos, na forma de imunocomplexos, se depositam em tecidos
específicos, seguidos de um intenso infiltrado celular e inflamação, que
culmina no dano, muitas vezes irreversível do órgão. Resumidamente, é dessa
forma que é gerada a glomerulonefrite em pacientes que apresentam Lúpus. A
citocina IL-17 está relacionada ao desenvolvimento da inflamação renal nesses
pacientes, bem como nos modelos experimentais murinos. No entanto, o seu papel
ainda precisa ser mais bem definido.
Em uma publicação na edição de
dezembro da Immunity, Pisitkunet al.
demonstraram que citocinas da família da IL-17 desempenham um papel crítico no
desenvolvimento da patologia renal em um modelo murino de lupus, e forneceram
evidências de seu envolvimento funcional na glomerulonefrite associada a esta
doença autoimune. O modelo experimental utilizado foi o descrito ainda no ano
2000 por Bolland e Ravetch, em que o gene do receptor inibidor FcyRIIb de
camundongos B6 foi deletado. O resultado foi uma linhagem que desenvolve
espontaneamente doenças auto-imunes, em especial o Lúpus.
Os autores comprovaram que há uma maior expressão de IL-17,
particularmente nos rins e linfonodos, em animais FcyRIIb -/-, que
desenvolvem espontaneamente uma disfunção semelhante ao lúpus. Então, para
avaliar se as citocinas IL-17 eram relevantes para a patologia renal, eles
promoveram o cruzamento entre animais FcyRIIb -/- e Traf3ip2-/-
- os quais são desprovidos da molécula adaptadora CIKS, necessária para a
sinalização desencadeada pelas citocinas da família da IL-17. Os animais FcyRIIb
Traf3ip2-/- apresentaram sobrevida consideravelmente mais longa
quando comparados aos FCgr2-/-.Traf3ip2-/+, a qual se
correlacionou com a atenuação da patologia renal. Foi observada uma redução na
formação espontânea de centros germinativos (CGs), na quantidade de plasmócitos,
bem como nos números e nos indicadores de atividade funcional das células B nos
CGs. Entretanto, a falta desta molécula adaptadora não resultou em diminuição
dos anticorpos antinucleares e anti-dsDNA, nem em diminuição na deposição de
imunoglobulinas nos glomérulos, sugerindo que o envolvimento das citocinas
IL-17 na glomerulonefrite ocorra downstream
aos autoanticorpos produzidos no lúpus.
Os autores também realizaram experimentos com animais FcyRIIb-/-IL17a-/-
, os quais apresentaram melhora significativa na patologia renal, semelhante ao
observado em animais FcyRIIb -/-.Traf3ip2-/-. Entretanto,
a melhora na sobrevida foi mais proeminente em animais FcyRIIb -/-.Traf3ip2-/-
, sugerindo que a IL-17A desempenhe um papel crítico, mas não exclusivo, no
desfecho fatal observado em animais FCgr2b-/- , e eles sugeriram que
a IL-17C pudesse também desempenhar um importante papel nesse processo.
Por fim, os autores evidenciaram que a produção de citocinas IL-17 por
células TCD4+ e duplo-negativas nos rins resultou em maior expressão de
quimiocinas e maior recrutamento de células inflamatórias, sendo os neutrófilos
capazes de formar NETs patogênicas. Sugere-se, portanto, que este seja o papel
funcional dessas citocinas na glomerulonefrite associada ao lúpus fatal.
Este trabalho demonstrou que a sinalização das citocinas da família da
IL-17, mediada por CIKS, apresenta grande potencial para intervenção
terapêutica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, sobretudo
considerando-se as limitações associadas às atuais terapias dirigidas contra
células B.
Post de Mariana Tereza L. Benício e Eduardo Crosara Roncolato
Referencias
muito interessante!!!
ResponderExcluir