Innate immune Function by Toll-like receptors: distinct responses in Newborns and the Eldery.
T.R. Kollmann, ofer Levy, Ruth R. Montgomery, and Stanilas Goriely.
Immunity, 37, November 16, 2012
Recentemente, li esta revisão que aborda as diferenças na
resposta imune inata entre recém
nascidos e idosos, que acabam
interferindo na resposta imune adaptativa. É realmente surpreendente que as
funções imunes inatas mudem com a idade. Observa-se padrões similares de respostas
imunes mediadas por TLR, quando se contrasta o desenvolvimento da imunidade
inata no início da vida com aquele que ocorre no final. Estes padrões de desenvolvimento
das respostas inatas correlacionam-se com padrões clínicos de suscetibilidade à
doença. Assim, um risco aumentado de sofrer de doenças caracterizadas por uma
inflamação excessiva é freqüentemente detectado em crianças nascidas
prematuramente, desaparecem nos primeiros meses de vida e reaparecem já mais no
final da vida. Além disso, o risco de contrair determinados tipos de infecções
no início da vida emergem novamente em adultos mais velhos. É como se houvesse
um padrão de espelho entre o início versus o final da vida referente à resposta
imune inata.
A revisão traz
vários exemplos de diferentes situações, por exemplo, em recém-nascidos
prematuros a resposta a radicais de oxigênio é exacerbada , com expressão
reduzida de superoxido dismutase levando a uma diminuição no clearance de
radicais de oxigênio. Estes últimos sinalizam via TLR2 e aumentam a
sensibilidade de resposta ao TLR8, enquanto os fosfolípides de membranas
oxidados diretamente sinalizam via TLR4. Todos estes mecanismos aumentam a inflamação
do dano tecidual. Outro exemplo interessante, refere-se à diferença entre recém
–nascidos prematuros e aqueles nascidos a termo. Enquanto IL-10 prevalece nos
prematuros, ocorre uma produção de citocinas que induzem Th17 (IL-6 e IL-23) nos
bebês nascidos a termo. Assim, comparados aos adultos, os recém –nascidos
possuem números elevados de IL-10, IL-6 e IL-23 que declinam nos primeiros anos
de vida. Este declínio é acompanhado paralelamente ao aumento de citocinas
pró-inflamatórias como TNF-alfa e IL-1 beta. Uma das últimas citocinas a
atingir a concentração observada no adulto é a IL-12 p70. Embora os mecanismos
que atuam na polarização das respostas imunes dos neo-natos sejam diversos, sem
dúvida, fatores solúveis do plasma agem de forma proeminente.
Comparado ao plasma de indivíduo adulto, o plasma humano do
cordão umblical possui uma concentração 4 x mais alta de adenosina, um
metabolito endógeno que atua via receptores de transmembrana, aumentando a
concentração intracelular de cAMP, o qual inibe a produção de citocinas que
polarizam Th1. Alem disso, as células mononucleares dos neonatos são mais
sensíveis aos efeitos inibitórios da adenosina. A expressão solúvel de fatores que
impedem a produção de IL-12p70 mediada por TLR4 e incrementam a produção de
IL-10 evolui a partir das primeiras semanas de vida, aumentando as
possibilidades que outros fatores solúveis contribuam para a polarização da
resposta imune.
Há evidências que a imunidade inata, e em particular,
respostas mediadas por TLR mudam dramaticamente com o avanço da idade. Por
exemplo, a expressão de TLR1, TLR7 e TLR8 nas DC e pDC é menor nos indivíduos
mais velhos. Por outro lado, a expressão de TLR5 no monócitos aumenta com a
idade. De uma forma gera, a menor expressão de TLR em indivíduos idosos podem
contribuir para a função inata imune alterada observada. Mesmo idosos
considerados saudáveis apresentam maior concentração de IL-10, em um padrão
contrario ao que apresentado no início da vida. Entretanto, o sistema imune
inato dos mais velhos está freqüentemente com um estado de inflamação
aumentada, chamada “inflammaging”, com um aumento de IL-6, proteina C-reativa e
TNF-alfa. Embora, as respostas pró-inflamamtórias sejam nenêficas para a
sobrevivência de adultos mais velhos, os padrões da resposta imune inata na
vida correlacionam-se com inflamação patológica e complicações associadas.
Assim, por exemplo, o aumento de IL-6 é um fator preditor de complicações de
tromboembolia e complicações cardiovasculares. O aumento de TNF-alfa associa-se
com o risco aumentado de neoplasias. Mesmo a depressão em pessoas mais velhas
está associada a aumento no perfil de citocinas pró-inflamamtórias e a terapia
anti-depressiva diminui as quantidades de IL-6 e IL-1 beta.
É necessário, portanto, encontrar as respostas para estas
questões das mudanças dependentes da idade na resposta imune inata e as
implicações clínicas relevantes para o risco de infecções, respostas às vacinas
e doenças inflamatórias, tanto no início como no final da vida. As repostas
imunes inatas não são estáticas, mas se transformam com a idade e estes fatores
são de alguma forma, relevantes para a prática clínica. O delineamento dos
mecanismos moleculares e celulares provavelemtne fornecerão subsídios
importantes para a prevenção e tratamento de doenças tanto no início como no
final da vida.
Ótimo post, Claudia.
ResponderExcluirTal vez a "experiência" de contato com diferentes agentes patogênicos ao longo da vida possa ir moldando o sistema imune, e fazer com que alguns idosos tenham "inflammaging", entanto que outros não?.