Conforme colocado
no belo post da Grace, essa não aconteceu em uma conferência de NODs... foi
dentro de um laboratório bem ativo mesmo... Uma PI muito ativa e eficiente
falou para seu Pós-doc:
-Vamos
testar se E. coli enteroemorrágica
ativa o inflamassoma de NLRP3 via TRIF!
Algum tempo depois...
- Sim
ativa! E isso também depende de caspase-11...
- E
Citrobacter rodentium, também ativa?
- Sim.
Também!
- Não é
possível! Então vamos testar Hemophilus influenzae!
- Sim.
Também!
- Tá de
brincadeira! Então já testa logo Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhea,
Shigella flexneri!!!
- Também
ativam!! Todas elas!!! E já aproveitei e testei Enterobacter cloacae, Vibrio
cholerae, and Proteus mirabilis… Parece que tudo que é Gram-negativa ativa essa
via…
Dois minutos de silêncio… os dois imaginam isso na capa da CELL.
Dito (pensado) e feito! Algum tempo depois de muito trabalho árduo sai o
artigo publicado na Cell (aqui).
Ficou demonstrado que o reconhecimento de bactérias Gram-negativas por TLR4/TRIF
leva a produção de IFN do tipo I que vai atuar no receptor de IFN tipo I
levando a ativação uma via de sinalização intracelular
(JAK>STAT>IRF9>ISGF3) que leva a expressão de caspase-11, que por sua vez vai contribuir para ativação do inflamassoma de NLRP3 (Pronto Grace, agora ele fica mais tranquilo!)
Eles sugerem que a indução da expressão de caspase-11 leva a autoativação.
Ainda que não tem dado sólido para provar isso. E como diz o ditado: “Ausência
de evidência não é evidência de ausência”.... Eu já acho que tem alguma molécula ainda não
identificada que trabalha para ativar caspase-11, assim como tem Apaf para
capase-9, Ipaf (NLRC4) para caspase-1, etc.
Bom, não sei bem
se a história da descoberta foi exatamente assim, mas os resultados são super
importantes porque explicam o mecanismo pelo qual o sistema responde durante as
infecções por bactérias Gram-negativas, incluindo a resposta inflamatória
sistémica gerada durante a Sepse. Vale ressaltar que já havia sido publicado
que camundongos caspase-11 KO são resistentes ao choque endotóxico, mas não os caspase-1 KO
(o que confundiu foi o fato do ICE KO ser duplo KO para caspase-1 e -11 conforme
colocado em um post anterior).
E agora? O que
essa PI anda falando para seu Pós-Doc? Deve ter mais por vir...
Ai que dor de cabeça.... são muitas vias, muitas moléculas, muita sobreposição para os meus humildes neurônios acompanharem... Minha pergunta para vocês que gostam e entendem desses caras, presentes ou não na conferência, é a seguinte: Tirando a parte esclarecedora de como as vias funcionam e como os sistemas conseguem suprir a falta de uma ou outra molécula para de fato realizar a sinalização necessária, não está cada vez mais difícil encontrar uma forma de modular a resposta conforme nossa conveniência? não está cada vez mais longe a possibilidade de encontrar um alvo terapeutico devido a complexidade das vias?
ResponderExcluirEu já não sou muito simpática a elas, e a cada dia elas se tornam bichos com milhares de cabeças... juro que já tentei, mas não consigo acompanhar.... abs
Gabits, veja que sua confusão não tem nada a ver com "humildes neurônios"... para quem acompanha paper a paper fica mais fácil... e daqui a pouco já estará no Abbas para consulta (não para decorar...)
ResponderExcluirQuanto a possibilidades terapêutica, eu acho justamente o contrário: quanto mais a gente estudar, mais vamos compreender quem está upstream, quem está downstream, quem fala com quem... ai sim, fica muito mais fácil de achar e escolher o melhor alvo para interferência terapeutica...
Na busca de drogas para Sepse, por exemplo, o que de fato confundiu todos foi o fato do camundongo "caspase-1 KO" (ICE KO) ser duplo KO para capsase-1 e caspase-11. Toda a indústria farmacêutica procurando um inibidor para caspase-1, quando na verdade o melhor alvo deve ser caspase-11...
Bom para nós, imunologistas, pois temos toda essa biologia maravilhosa para entender, não acha?