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domingo, 5 de fevereiro de 2012

Diferentes vilões de uma mesma doença

O uso de anticorpos como terapia para doenças autoimunes e inflamatórias não é mais uma novidade. Atualmente mais de 25 anticorpos estão aprovados para uso em terapia humana e mais de 240 estão em desenvolvimento clínico, visando o tratamento de uma grande variedade de doenças. Para os pacientes com esclerose múltipla (EM), a principal esperança chama-se natalizumab (Tysabri®), um anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade a4 dos receptores a4b1 (VLA-4) e a4b7 expresso em leucócitos, impedindo a diapedese e inflamação no sistema nervoso central (SNC).

O tratamento com natalizumab supostamente é eficiente para EM humana, por inibir a migração de células T para o SNC e diminuir a inflamação e lesão características da doença. Porém, no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) em camundongos, o bloqueio do VLA-4 em linfócitos Th17 não impede o desenvolvimento da doença. Por que o bloqueio VLA-4 protege humanos mas não camundongos dessa doença degenerativa do SNC?

Um grupo de pesquisadores alemães demonstrou a necessidade tanto do VLA-4 quando do LFA-1 para a migração de linfócitos Th1 e Th17 para o SNC em camundongos com EAE (ROTHHAMMER et al., 2011). Experimentos simples, porém elegantes, mostraram que células Th17 específicas para peptídeos da bainha de mielina (MOG35-55), mas deficientes de a4, quando transferidas para camundongos deficientes de Rag1, continuam a migrar para o cérebro, com consequente progressão da doença. Assim, a migração de células T produtoras de IL-17 para o SNC não depende de VLA-4. Ao contrário, os linfócitos Th1 perdem a capacidade de induzir EAE quando essa integrina é bloqueada. A razão é que Th1 e Th17 utilizam diferentes receptores para infiltrar no SNC.

Mas qual é o receptor utilizado por células Th17 para infliltrar no SNC causando a EAE? O receptor é LFA-1, visto que a migração dessas células para o cérebro é inibida pela administração de anticorpos bloqueadores de LFA-1. Assim sendo, a EM humana, que responde bem ao tratamento com o bloqueador de VLA-4, tem como principal vilão os linfócitos Th1. Já o modelo de EAE em camundongos, o bloqueio do VLA-4 não impede o desenvolvimento da doença, supostamente causada por Th17, o principal subtipo celular infiltrado no tecido. Seria esse o motivo que alguns pacientes não respondem ao tratamento com anti VLA-4?

Post de Maria Cláudia da Silva

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2 comentários:

  1. Luiz Gustavo Gardinassi5 de fevereiro de 2012 13:44

    Ótimo post Maria, e ótimo exemplo de que é necessário interpretações diferentes e muito bem pensadas quando relacionamos e extrapolamos resultados utilizando modelo murino e doenças em humanos. Especificamente neste trabalho, como você pergunta ao final, não seria o caso de pensarmos também na variabilidade genética dos indivíduos que respondem ao tratamento e os que não respondem?

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  2. Um dos marcadores de ativação surrogate de celulas t que ta sendo muito validado eh o CD49, que faz parte do LFA-1...

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