Foxp3 não é exclusividade de células T reguladoras?

Como já havia comentado em um post antigo, o conceito de que existem células T capazes de suprimir a atividade de outras células do sistema imune demorou um tanto a decolar. Acho que isso só ocorreu de fato quando foi possível identificar ao menos uma dessas células de maneira clara. Falo especificamente da descrição de que foxp3 é o fator de transcrição que as caracteriza. De cara, o artigo de Sakaguchi em 2003 dizia que na periferia a expressão de foxp3 estava presente em células T CD4+ mas não em células T CD8+ ou células CD19+. Entre as CD4+, a expressão seria muito maior nas células que também expressam CD25. O grupo liderado por Rudensky foi o primeiro a publicar um artigo fazendo uso de um camundongo reporter para foxp3. Para simplificar, nesse bicho, as células expressando foxp3 são verdes e podem ser facilmente identificadas por citometria de fluxo ou mesmo microscopia de fluorescência. Nesse artigo, entre outras coisas, eles investigaram quais eram as células verdes. A descrição dos achados logo abaixo foi retirada do próprio artigo.

"To gain insight into the biological function of Foxp3 through its cell type-specific expression pattern, we analyzed Foxp3^gfp expression within the major hematopoietic lineages. Foxp3^gfp expression is highly restricted (>99.8%) to TCRβ⁺ cells (Figure 3A). Lack of Foxp3^gfp expression in TCRγδ⁺ and NK1.1⁺ populations, which include both NK and NKT cells, further demonstrates that Foxp3 expression is limited to αβ T cells. No Foxp3^gfp expression was observed in other hematopoietic lineages, including B cells, macrophages, and dendritic cells, either in unmanipulated mice or upon in vitro activation with immunostimulatory molecules including LPS, CpG DNA, and zymosan (data not shown). Consistent with these observations, FACS analysis of splenocytes, lymph node cells, and thymocytes from RAG1^−/− Foxp3^gfp mice, which lack all T and B cells, revealed a complete loss of Foxp3^gfp-expressing cells."....
"Thus, we conclude that, within the hematopoietic lineage, Foxp3 is uniquely expressed in αβ T cells. To determine if Foxp3 was expressed in other nonhematopoietic cell types or tissues, we conducted immunohistochemical analysis of tissues from RAG1^−/− Foxp3^gfp mice. Remarkably, no Foxp3 expression was detected in the thymus, secondary lymphoid organs, or nonlymphoid tissues, including brain, lung, liver, skin, and testes (data not shown)."

No entanto, nos últimos tempos têm surgido artigos cujos resultados não combinam de modo extato com esta descrição. Em um deles, os autores identificaram uma população de células iNKT que expressa foxp3. Esta população, no entanto, parece não estar presente em animais naive, mas sim em linfonodos cervicais (que drenam o encéfalo) de animais com encefalomielite autoimune experimental. Logo, os autores sugerem que as iNKT foxp3+ não são de ocorrência natural, oriundas do timo, mas podem sim ser geradas na periferia em determinadas situações, como no caso da EAE. O artigo também descreve que a ativação de células iNKT com anti-CD3 na presença de IL-2 e TGF-beta, de modo similar ao que ocorre em células T CD4+, também induz a expressão de foxp3. Em ensaios in vitro, essas células possuem capacidade de suprimir a resposta de células T CD4+ CD25- de maneira dependente de contato.
Em outro artigo mais recente em que, curiosamente, alguns experimentos fazem uso do mesmo camundongo utilizado no primeiro artigo do grupo do Rudensky, os autores identificam uma população de macrófagos (CD11b+, F4/80+, CD68+) foxp3+ que está presente no timo, baço, fígado, medula óssea e linfonodos de animais naive. Os dados mostram que essas células também são capazes de suprimir a proliferação de linfócitos T, mas nesse caso a supressão depende de fatores solúveis. Além disso, os autores argumentam que in vitro, macrófagos provenientes do baço e da medula óssea, originalmente foxp3-, puderam ser convertidos em foxp3+ não só por TGF-beta, mas também pela ativação com LPS e CpG. Os macrófagos convertidos em foxp3+ foram tão capazes de suprimir a proliferação de células T quanto os naturalmente foxp3+.

A participação dessas células na regulação da resposta imune ou na manutenção da tolerância ainda não está bem definida. Ainda de acordo com os achados do segundo artigo mencionado no texto, a deleção específica de foxp3 em células T reproduz o fenótipo observado nos animais scurfy (foxp3 -/-). Se bem que os animais CD4 Cre utilizados poderiam levar à deleção de foxp3 em outras células além dos linfócitos T. É esperar para ver....
Por último, apesar da fama adquirida pelas Treg foxp3+, acho que seria demais imaginar que apenas o que expressa foxp3 tenha participação relevante na regulação de respostas imunes, sejam células T ou não. E ja há bons exemplos disso.

Referências:

Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by
the transcription factor Foxp3. Science 2003; 299 (5609):1057‐1061.

Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY.
Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor
foxp3. Immunity. 2005 Mar;22(3):329-41.

Monteiro M, Almeida CF, Caridade M, Ribot JC, Duarte J, Agua-Doce A,
Wollenberg I, Silva-Santos B, Graca L. Identification of regulatory Foxp3+
invariant NKT cells induced by TGF-beta. J Immunol. 2010 Aug 15;185(4):2157-63.

Zorro Manrique S, Duque Correa MA, Hoelzinger DB, Dominguez AL, Mirza N, Lin
HH, Stein-Streilein J, Gordon S, Lustgarten J. Foxp3-positive macrophages display
immunosuppressive properties and promote tumor growth. J Exp Med. 2011 Jul
4;208(7):1485-99.