O “checkpoint” que decide sobre a diferenciação das T regulatórias e Th17

Todos sabem que a imunidade adaptativa implica na proliferação e diferenciação dos linfócitos. A ativação das células T é caracterizada por um aumento marcante de demanda bioenergética, quando comparada ao estado de repouso. Alguns autores (Fox et al., 2005 e Jones e Thompson, 207) têm proposto que o aumento do metabolismo não é uma mera conseqüência da ativação, mas uma etapa necessária que facilita a ativação. Esta idéia é apoiada pela noção que a regulação apropriada da glicose e do metabolismo do esterol é necessária para o desenvolvimento de respostas adaptativas. Por outro lado, as células anérgicas não conseguem acionar a maquinaria responsável pelo aumento do metabolismo, enquanto que as células de memória requerem uma atividade metabólica menor.
As células T naive se diferenciam em subpopulações caracterizada por padrões específicos de citocinas, Assim, IFN-g, IL-4 e IL-17 são as assinaturas de Th1, Th2 e Th17, respectivamente. Por outro lado, as células T regulatórias Foxp3+ agem em sinergia com as células T regulatórias naturais promovendo tolerância e inibindo auto-imunidade.. A indução das células T regulatórias no compartimento periférico está relacionada à geração das células Th17, pois a diferenciação de ambas as linhagens depende de TGF-b. ROR-gt e Foxp-3, os fatores de transcrição específicos para Th17 e Treg, são co-expressos nas células T CD4+ naive, expostas ao TGF-b, mas Foxp-3 é dominante e antagoniza ROR-gt, a não ser que IL-6 esteja presente no microambiente. . Portanto, um ambiente inflamatório controla o balanço entre Treg e Th17. m TOR, um regulador central do metabolismo celular e translação de proteína, integra vários sinais extra e intracelulares promovendo a diferenciação de células efetoras, mas não regulatórias. Entretanto, não se sabe se a maquinaria metabólica básica é ativamente regulada durante este processo e contribui para a diferenciação da célula T.
No artigo de Shi et AL. (doi/10.1084/jem.20100730) publicado no JEM, demonstra-se que a via glicolítica é ativamente regulada durante a diferenciação das células inflamatórias Th17 e Treg Foxp-3+ . No caso da diferenciação das células Th17 ocorre um aumento da atividade e das enzimas glicolíticas e o bloqueio da glicólise, via o análogo da glucose 2-deoxyglucose (2-DG) inibe o desenvolvimento das células Th17, e promove a geração das células Treg. Além disso, o fator de transcrição HIF-1a (hypoxia-inducible factor 1 a) é seletivamente expresso nas células Th17e sua indução requer a sinalização via mTOR. O programa transcripcional dependente de HIF-1aé importante para mediar a atividade glicolítica , contribuindo na escolha entre Th17 e Treg. A perda de HIF-1a resultou em um decréscimo no desenvolvimento de Th17e aumento na diferenciação de células Treg, o que levou à proteção de camundongos da neuroinflamação auto-imune. Outro ponto interessante é que a perda de HIF-1a não alterou substancialmente a diferenciação Th1 e Th2, indicando uma via glicolítica independente de HIF-1a para a geração destas linhagens efetoras. Os autores concluem que a natureza evolutivamente conservada da resposta à hipoxia e a via glicolítica é utilizadas pelo sistema imune adaptativo, que evoluiu adotando essas maquinarias metabólicas básicas para regular a diferenciação das células T helper. Além disso, esses achados permitem desenhar novas estratégias terapêuticas para doenças auto imunes e inflamatórias mediadas por células Th17.

Lewis Z. Shi, Ruoning Wang, Gonghua Huang, Peter Vogel, Geoffrey Neale< Douglas R. Green and Hongbo Chi, 2011 HIF1a-dependent glycolitic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for thee differentiation of Th17 and Treg cells J. Exp. Med. 208 (7): 1367-1376.

Fox et AL (2005)-Nat. Ver. Immunol5: 844-852.
Jones, RG and Thompson 2007 Immunity 27: 173-178.