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terça-feira, 15 de março de 2011

Herpes vírus expressa proteína homologa à Nlrp1 que inibe a ativação do inflammasoma subvertendo a resposta imune inata



Pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte descobriram recentemente que o vírus do herpes associado ao sarcoma de Kaposi ou simplesmente KSHV (Kaposi’s sarcoma-associated herpersvirus) é capaz de expressar uma molécula homóloga à uma proteína do sistema imune e utiliza deste artifício para escapar do seu reconhecimento e morte (1).

Este vírus está associado ao desenvolvimento de vários cânceres humanos como o sarcoma de Kaposi, linfoma de efusão primária e doença de Castleman. Para o estabelecimento de uma infecção produtiva e latente é importante haver um fino balanço entre a replicação viral e os mecanismos efetores da resposta imune. Este equilíbrio balanceado entre o sistema imune do hospedeiro e o vírus é em grande parte resultante dos mecanismos desenvolvidos pelo KSHV para escapar do reconhecimento e impedir a ativação do sistema imune. Sabe-se que 25% de todas as proteínas codificadas no genoma do KSHV são capazes de regular diferentes aspectos da imunidade do hospedeiro (2).

Utilizando métodos de análise de sequência molecular, Sean M. Gregory e colaboradores, da Universidade da Carolina do Norte, descobriram que a proteína Orf63, presente no tegumento que recobre a superfície do vírus KSHV, é homóloga à NLRP1 dos mamíferos. NLRP1 é um dos mais de 20 membros da família dos receptores tipo NOD ou NLR (NOD-like receptors) (3). A ativação de NLRP1 por componentes microbianos forma grandes complexos protéicos chamados de inflamassomas, responsáveis pela conversão da pró-caspase-1 para sua forma biologicamente ativa. Esta, por sua vez, converte a pró-IL-1β e pró-IL-18 para suas formas ativas e induz morte celular por piroptose. NLRP1, assim como todos os outros membros da família NLR, apresenta um domínio efetor N-terminal, um domínio central de oligomerização e um domínio de reconhecimento C-terminal rico em leucina. A análise da sequência de Orf63 e NLRP1 mostrou que a proteína viral apresenta homologia com os domínios central e de reconhecimento de NLRP1, não tendo nenhuma semelhança com o domínio efetor. Os pesquisadores, então, levantaram a hipótese de que a Orf63 poderia funcionar como um inibidor da ativação de NLRP1 e, consequentemente, da resposta imune.

De fato, a expressão da Orf63 em células de linhagem inibiu diversas respostas inatas dependentes de NLRP1, como a produção e secreção de IL-1β e IL-18, e morte celular por piroptose. Estudando melhor os mecanismos pelos quais a Orf63 inibiu as respostas inatas, os pesquisadores observaram que esta proteína interage fisicamente com os domínios central ou de reconhecimento de NLRP1, impedindo sua oligomerização e sua ligação com a pró-caspase-1. Dessa forma, a proteína Orf63 expressa pelo vírus atrapalha a formação do inflamassoma de NLRP1, impedindo a secreção de IL-1β e IL-18, além da piroptose. O papel biológico da Orf63 também foi determinado em ensaios in vitro de infecção com o vírus. A simples inibição da tradução de Orf63 em células infectadas pelo KSHV já foi suficiente para reduzir drasticamente a replicação viral. Em um modelo de reativação da infecção, foi mostrado também que a presença da Orf63 foi essencial para que o vírus conseguisse se replicar novamente. Além disso, os pesquisadores notaram que a Orf63 inibiu também a atividade de NLRP3, outro membro da família dos NLRs, apesar de Orf63 não apresentar nenhuma similaridade com esta proteína.

1. Discovery of a viral NLR homolog that inhibits the inflammasome. Science. 2011 Jan 21;331(6015):330-4.

2. Immune evasion by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. Nature Reviews Immunology 7, 391-401 (May 2007)

3. NLR functions beyond pathogen recognition. Nat Immunol. 2011 Feb;12(2):121-8.

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4 comentários:

  1. Realmente... um lobo com pele de cordeiro!!!!

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  2. O modo de evasão desse vírus realmente é fantástico! Ele também produz quimiocinas-like CCL2 e CCL3 -
    http://www.jbc.org/content/282/24/17794.long

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