O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune no qual o
principal alvo do sistema imunológico é o material genético do paciente. E como
o próprio nome sugere, o LES é uma
doença sistêmica, pois culmina no desenvolvimento de diversas patologias em
diferentes órgãos, tais como rins, articulações, coração e pulmão, devido à deposição excessiva de complexos imune
nestes tecidos. Deste modo, as células B são as principais responsáveis pelo
desenvolvimento desta enfermidade, uma vez que são as responsáveis pela
produção de anticorpos (contra o DNA/RNA, neste caso). O desenvolvimento do LES
está intimamente relacionado com a genética do indivíduo, já sendo documentado
que mutações pontuais em determinados genes codificantes de proteínas do sistema
imunológico estão relacionados com a patologia (Ghodke-Puranik e Niewold, 2015). Dentre estes
genes, já está bem estabelecido na literatura que a super-expressão de TLR7, decorrente de mutações pontuais em sua
sequência gênica, está intimamente relacionada com a patologia. Deste modo, o
reconhecimento de simples-fita de RNA,
por este receptor endossomal, tem como principal produto o Interferon-α, citocina chave na cronificação da inflamação
observada em pacientes acometidos por LES. Consequentemente, o modelo
experimental de LES concentra-se na utilização de animais geneticamente
modificados que super-expressam TLR7.
Crescentes são as evidências de que a macroautofagia
(processo no qual componentes celulares são sequestrados, em uma
vesícula denominada autofagosomo, degradados
após a fusão com lisosomos, autolisosomos)
participa da resposta imune frente a diferentes estímulos. Em relação às
células B, este processo está relacionado com seu desenvolvimento e
sobrevivência, bem como sua ativação e diferenciação em células B produtoras de
anticorpos (plasma cells). Portanto,
a hipótese levantada por Weindel e
colaboradores (2015) foi: será que autofagosomas em células B são os responsáveis pela a
iniciação do LES por facilitar o ”delivery” de auto-antígenos, i.e, RNA
presentes no citosol, ou até imunocomplexos de RNA endocitados, para TLR7 presente
nos endosomas?
O modelo
experimental do grupo consistiu basicamente no uso de camundongos que
super-expressam TLR7 (Tlr7.1 tg), os
quais desenvolvem LES espontaneamente. A fim de se estudar a autofagia
especificamente em células B, foi desenvolvido um camundongo que não possui a
expressão de ATG5 (proteína chave na formação do autofagosomo) somente em suas
células B Tlr7.1 Tg: Cd19-cre+/-
: Atg5f/f (ATG5 BKO). Logo na primeira figura do artigo, o grupo evidenciou
que sim, a autofagia em células B está intimamente relacionada com a indução e
pior prognóstico da doença ao ser constatado o aumento de 55% na sobrevida dos animais ATG5 BKO ao longo das 60
semanas de experimentação animal. Outro dado bastante curioso foi a ausência de auto-anticorpos contra DNA e
RNA nos animais ATG5 BKO.Tais animais não apresentaram significativa
deposição de complexo imune nos glomérulos, bem como apresentaram significativa
redução do infiltrado inflamatório renal
e hepático. Foi constatado também que a autofagia em células B é crucial para a
indução de diversas citocinas
pró-inflamatórias, dentre elas IFN-α, mediador intimamente relacionado com
LES, conforme mencionado anteriormente, além de ser muito importante para a sua
ativação, ao ser evidenciado que
animais Tlr7.1 tg possuem elevada frequência de células B CD69+ no sangue,
bem como a maior fuga de células B da zona marginal do baço.
Figura 1: A indução de LES depende da ativação de TLR7
de maneira “autofagia-dependente” em células B. RNA endógeno, ou até
mesmo endocitado, pode estar relacionado com a ativação de TLR7 de maneira
dependente de ATG5, e dar início ao desenvolvimento de LES ao induzir a
produção de IFN-α e auto-anticorpos.
Referências:
Post de Andressa Fisch e Mikhael Haruo (doutorandos FMRP-USP/IBA).
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