A ação do NO sobre RORγt: mais uma peça no complexo quebra-cabeça da diferenciação de células TH17

Os últimos oito anos revelaram peças importantes para a montagem do quebra-cabeça que explica a diferenciação de células Th17. Foram identificados vários fatores indutores e repressores da expressão de IL-17 e seu regulador master RORγt, assim como a função destas células nas doenças inflamatórias, infecciosas e no câncer. Hoje sabemos que um linfócito T CD4⁺ pode produzir IL-17 sob estímulo de IL-6, TGF-β e IL-1β. Além disso, IL-23 e IL-21 atuam na manutenção e sobrevivência destas células.  Estudos mais recentes (comentados anteriormente aqui no Blog) já demonstraram a participação do óxido nítrico (NO) na indução e estabilidade de células Th17 humanas, via indução de cGMP e ativação de quinase-dependente de cGMP (cGK).

O artigo de Yang e colaboradores publicado no JEM¹, demonstra que a ativação de células T CD4⁺ resulta no aumento da expressão da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS)  e que camundongos deficientes de iNOS apresentam um aumento da diferenciação de células TH17 quando comparado com camundongos selvagem (WT). Efeito não observado nas populações de células TH1 e TH2. De maneira bastante elegante e controlada, os autores mostraram que na presença de L-NIL (inibidor seletivo de iNOS), houve aumento significativo da diferenciação de células Th17, enquanto a adição de doador de NO (SNAP), reduziu de maneira dose dependente a percentagem de células T CD4 produtoras de IL-17. Em adição, o envolvimento do NO na diferenciação de Th17, foi reforçado por ensaios que demonstraram claramente a existência de resíduos de tirosina do fator de transcrição RORyt nitrados. Isso geralmente ocorre, quando o peroxinitrito (produto da reação óxido nítrico mais superóxido) promove a nitração da tirosina, afetando diretamente a atividade da proteína. A nitração dos resíduos de tirosina do  RORyt , impediu sua ligação  na região do gene promotor para IL-17. Com isso, houve inibição da transcrição da IL-17 e, consequentemente, a supressão desta população de células.

No mesmo artigo, ensaios in vivo em modelos de colite e encefalomielite autoimune (EAE) confirmaram que a deficiência de iNOS gera uma resposta inflamatória mais severa  associada ao aumento da diferenciação de células Th17.

Estes achados ratificam a participação do NO derivado de linfócitos T CD4 ativados na diferenciação de Th17 e que os efeitos inibitórios do NO sobre TH17 podem ser explicados em parte pela nitração de resíduos de tirosina em RORyt.

Isabele Kazahaya Borges, Tânia Maris Soares Pedrini da Costa - Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental (UEL).

Referência

1.      Yang, J., Zhang, R., Lu, G., Shen, Y., Peng, L., Zhu, C., Cui, M., Wang, W., Arnaboldi, P., Tang, M., Gupta, M., Qi, C.F., Jayaraman, P., Zhu, H., Jiang, B., Chen, S., He, J. C., Ting, A. T., Zhou, M., Kuchroo, V. K., Morse, H. C., Ozato, K., Sikora, A. G., Xiong, H.  T cell –derived inducible nitric oxide sinthase switchs off  TH 17 differentiation. J. Exp. Med. 210 (7): 147-62, 2013.