O
tema do journal desta semana trouxe dois assuntos que até pouco tempo estavam
em capítulos bem separados da Imunologia. Quem já tinha pensado em associar
sinalização do sistema complemento a células T reguladoras? Um post já
publicado aqui em fevereiro deste ano dá uma
idéia do que abordamos no nosso journal.
Já
sabemos que células T reguladoras CD4+CD25+ (Tregs) são
responsáveis por controlar a resposta gerada por linfócitos T convencionais e
são indispensáveis ao sistema imune, visto que animais desprovidos desta
população celular não resistem à resposta imune exacerbada e sucumbem em poucos
dias. A capacidade de supressão das Tregs está diretamente ligada à alta
expressão do fator de transcrição Foxp3, uma vez que sua redução leva ao aumento
da proliferação de células T convencionais e ao desenvolvimento de doenças
autoimunes. O aumento da expressão de Foxp3 está relacionado à inibição da
fosforilação de AKT nas Tregs, com conseqüente liberação dos fatores
transcricionais Foxo1 e Foxo3 do citoplasma para o núcleo, os quais auxiliam na
transcrição do Foxp3. Por outro lado, quando a via da PI-3K é ativada, há
fosforilação de AKT, que culmina na fosforilação de Foxo, sendo dessa forma,
impedido de entrar no núcleo e promover a síntese de Foxp3
(Kerdiles et al., 2010). A via da PI-3K está ligada a
receptores acoplados à proteína G, como os receptores das anafilatoxinas C3a e
C5a.
Durante
a interação APC-célula T, ocorre ativação de ambas as células com consequente
expressão e liberação de proteínas do complemento como C3, C5, fator B, fator D
e diminuição da molécula DAF, responsável por bloquear a formação de C3
convertase em células próprias. Estas células tornam-se produtoras locais dos
fatores do complemento C3a e C5a e a interação com seus receptores C3aR e C5aR nas
células T é capaz de aumentar os sinais co-estimulatórios, a proliferação e
diferenciação, por via independente de TCR (Stainic et al., 2008).
Mas, se a ativação via PI-3K reduz a
transcrição de Foxp3, como a sinalização via C3aR e C5aR influenciaria na
função de células T reguladoras?
Kwan e colaboradores (2013) mostraram a importância da
sinalização via C3aR e C5aR na modulação da expressão de Foxp3 e na conseqüente
alteração na capacidade de supressão de Tregs naturais. Eles demonstraram que
nTregs C3ar1-/-C5ar1-/- possuíam maior poder de supressão
de células T convencionais, associado ao aumento da expressão de Foxp3. Além
disso, o bloqueio da sinalização de C3aR e C5aR aumentou a produção de IL-10,
TGF-β e expressão de CTLA4. Eles mostraram que, assim como em células T
convencionais, a sinalização C3a/C3aR e C5a/C5aR ativa a via da PI-3Kγ, com
fosforilação de AKT. AKT fosforilado, por sua vez, fosforila Foxo1, que fica
retido no citoplasma, dessa forma, reduzindo a expressão de Foxp3 nas Treg
naturais.
A
fim de testar o impacto da sinalização via C3aR e C5aR in vivo, os autores realizaram uma série de experimentos de
transferência adotiva de nT regs (WT ou C3ar1-/-C5ar1-/-)
e células T convencionais em camundongos RAG1-/-. Nos modelos de proliferação
homeostática, colite autoimune e transplante alogênico, a falta de sinalização
em C3aR e C5aR, permitiu maior poder de supressão das nTregs, com redução da
inflamação na colite e redução da rejeição ao enxerto.
A descoberta deste mecanismo previamente
desconhecido em nTregs abre possibilidade para a manipulação desta via, na qual
o bloqueio de C3aR/C5aR poderia ser explorado para o tratamento de doenças
autoimunes e de rejeição a enxertos, enquanto o aumento da sinalização em
C3aR/C5aR poderia limitar a função das nTregs, aumentando a resposta efetora de
células T contra patógenos e tumores.
Modulação da sinalização via C3aR e C5aR altera a expressão de Foxp3 e a função supressora de células T reguladoras naturais.
Post
de Marcel Montels Trevisani e Milena
Sobral Espíndola – IBA – FMRP - USP
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