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terça-feira, 1 de novembro de 2011

T-bet: master regulator that shape immune responses


Além dos fatores de transcrição ativarem grupos de genes que promovem diferenciação de células T auxiliares em linhagens específicas, eles podem agir inibindo o desenvolvimento de outras linhagens de células T. Dentre estes fatores, T-bet parece desenvolver esta função com propriedade. T-bet é capaz de regular a diferenciação de células Th2 por bloquear a citocina IL-4 e interferir na atividade do fator de transcrição relacionado a diferenciação desta linhagem, o GATA-3. Além disto, T-bet pode regular a produção de IL-2 pelas próprias células Th1 e a produção de TNF por células dendríticas.


Mas T-bet também seria capaz de interferir na diferenciação de células Th17?


Laurie Glimcher (que apareceu no nosso SBlogI no dia 11 de setembro em um post do Manoel Barral) e seu grupo de pesquisadores, partindo da observação de que respostas de células Th17 eram intensificadas na ausência de T-bet, questionaram se T-bet também seria capaz de ativamente suprimir a diferenciação de células Th17.

Os pesquisadores investigaram a diferenciação de células Th17 tanto em células T CD4 selvagens como em células deficientes em T-bet (Tbx21-/-). Os experimentos mostraram que T-bet exerce um efeito negativo na expressão de genes que codificam RORgt (Rorc) e citocinas Th17. Além disto, a expressão ectópica de T-bet em células T naive ou em células já comprometidas com a linhagem Th17 foi suficiente para inibir a expressão de Rorc e genes codificando citocinas de Th17 mesmo em condições polarizadoras para Th17. O grupo também definiu o mecanismo pelo qual T-bet inibe esta diferenciação. T-bet, via resíduo Tyr304, interage com o fator de transcrição Runx1 e bloqueia a atividade deste e consequentemente o programa de diferenciação das células Th17


Agora eu tenho uma pergunta para vocês: E o que regula T-bet? Uma vez que as células entram no programa de diferenciação para Th1, tem alguma coisa que as impeçam???


T-bet represses T(H)17 differentiation by preventing Runx1-mediated activation of the gene encoding RORγt. Lazarevic V, Chen X, Shim JH, Hwang ES, Jang E, Bolm AN, Oukka M, Kuchroo VK, Glimcher LH. Nat Immunol. 2011 Jan;12(1):96-104.

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6 comentários:

  1. Lis,

    eu sou da opinião de que as T cells só fazem o que as APCs mandam... apesar de potentes, as T não tem muita independência de resposta, não é verdade?

    Qnto ao regulador do regulador, chutaria que o regulador maior (as Tregs e seu Foxp3) tem paper maior no processo, juntamente com os DAMPs...

    Abraços, Tiago.

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  2. Ola Lis e Tiago,
    Não sou bom no assunto, por isso fui me informar para participar...desculpem estar em inglês...hora de almoço e estou em fase crescimento...hehehehehe
    Regulatory T cells inhibit acute IFN-γ synthesis without blocking T-helper cell type 1 (Th1) differentiation via a compartmentalized requirement for IL-10
    Dorothy K. Sojka and Deborah J. Fowell

    To examine the role of Tregs in early stages of CD4+ T-helper cell type 1 (Th1) differentiation, we established models for detecting the initial IFN-γ–producing T-cell pool in vivo and in vitro. CD28 signaling abrogates Treg-mediated suppression of proliferation by providing a direct signal to the CD4+ target T-cell, making the population resistant to Treg activity (15). We took advantage of this system in which proliferative suppression can be bypassed to investigate whether Tregs are able to impose suppressive activities on the Th1 differentiation program. Early during Th1 priming, Tregs suppressed secretion of IFN-γ by CD4+ target T cells but did not inhibit Th1 differentiation. Surprisingly, Tregs specifically modulated IFN-γ transcription but not transcription of other Th1 cytokines, TNF-α, or the lineage-specific transcription factor T-box transcription factor (Tbet). Consequently, despite acute shutoff of IFN-γ production during early priming, Tregs failed to block Th1 lineage commitment. In vivo, acute regulation of IFN-γ in the lymph node was not dependent on the presence of IL-10, but loss of IL-10 in Tregs significantly attenuated their ability to regulate IFN-γ in the inflamed tissue.

    Abs, Álvaro

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  3. o Jonathan Powell no congresso mostrou e publcou agora em outubro que mTORc1 eh necessario pra ter t-bet e TH1. E aqui estamos vendo que precisa ERK-2 signalling pra ter TH1 e tbet transcription. certamente as apcs instruem como diz o thiago, mas tambem tem os caminhos internos que regulam os fatores de transcricao. e tem proteinas que facilitam a translocacao dos fatores pro nucleo, este pode ser outro tipo de controle pos transcricional...

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  4. Caros, foi demonstrado há algum tempo que um dos reguladores principais da expressão de T-bet em células T CD4 recém ativadas é o fator de transcrição STAT1, que é ativado pela ligação do IFN-g ao seu receptor. A ativação do rIFN-g ativa STAT1 que vai regular positivamente a expressão de T-bet, este por sua vez regula a expressão do receptor de IL-12 em células Th. A produção de IL-12 pelas DCs agora vai ativar o rIL-12, ativando STAT4, que irá consolidar o fenótipo Th1 e a consequente produção de IFN-g pelas células T CD4 do tipo 1. Concluindo, sem IFN-g inicialmente no microambiante, não tem T-bet e não tem Th1.

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  5. Maria Bellio (UFRJ)1 de novembro de 2011 22:35

    Gente, eu adoro este assunto, embora não seja especialista.

    Obrigada Lis!

    Na SBI o S. Kunkel deu uma ótima palestra e falou, entre outras coisas, de como a modificação epigenética pode regular a transcrição de IFN-g mediada por T-bet, levando p/ TH1.
    Perguntei a ele sobre o eventual controle epigenético do próprio T-bet. Para minha decepção ele disse q não se sabia muita coisa...

    Mas recentemente saiu um PNAS mostrando q o fator BAFT, induzido por IL-12 "promotes histone acetylation of the T-bet locus", aumentando a expressão de T-bet, assim como a dos genes por este contolados. Só q o trabalho é com CD8+ cells. (Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 6;108(36):14885-9. Epub 2011 Aug 22.
    Basic leucine zipper transcription factor, ATF-like (BATF) regulates epigenetically and energetically effector CD8 T-cell differentiation via Sirt1 expression.)
    Nas CD8+ o controle de T-bet parece ser diferente...
    Além disso, tempos atrás num paper da Nature demonstrou-se q o animal BAFT KO tinha TH1 e TH2, mas nao tinha TH17!! (Nature. 2009 Jul 16;460(7253):405-9. Epub 2009 Jul 5.
    The AP-1 transcription factor Batf controls T(H)17 differentiation.)

    Tentando responder em parte à Lis: Ikaros silences T-bet expression and interferon-gamma production during T helper 2 differentiation.J Biol Chem. 2010 Jan 22;285(4):2545-53. Epub 2009 Nov 18.

    Mas o que eu achei muito legal foi descobrir q o T-bet tem a capacidade de regular eventos epigenéticos:

    "The functional capacity for T-bet to regulate epigenetic events, and in particular mediating the removal of the H3K27me3 modification,
    provides the opportunity for T-bet to change the fate of its target genes in any T-helper cell subset in which it is expressed (2). T-bet’s direct targets include Th1 signature
    genes, including Ifng and Cxcr3 (77). Therefore, T-bet’s mechanistic potential to mediate developmentally appropriate
    epigenetic states allows for plasticity in the signature gene expression program of a T-helper cell until T-bet expression is permanently extinguished. In this scenario, many of the
    recently defined T-helper cell subsets may not represent terminally committed cells but rather subsets that retain flexibility due to their capacity to re-express T-bet in response to
    environmental cues. (Molecular mechanisms by which T-bet regulates T-helper cell commitment.Miller SA, Weinmann AS.
    Immunol Rev. 2010 Nov;238(1):233-46.)

    Pegunta p/o João: IFN tipo 1 tb ativa STAT1, mas q eu saiba não induz T-bet, induz? Se não induzir, então algo mais além de STAT1 seria necessário? o que?

    outra pergunta: o que controla Eomes? Este fator tb parece ser importante p/a diferenciação p/TH1, embora nao tanto quanto T-bet...

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  6. Pessoal,
    Acho que a discussão está extremamente interessante. E entre uma centrifugação e outra estava tentando pensar mais no assunto.
    O que acho mais interessante, como a Maria Bellio lembrou, é que o T-bet é expresso em várias linhagens celulares do sistema imunológico, e por isto não é tão surpreendente que tenha importante papel na imunorregulação deste. Por exemplo, a expressão de T-bet em DCs é necessária para o priming de células T CD4 antígeno-específicas; células T CD8 deficientes em T-bet produzem menos IFN-gama e possuem menor capacidade citotóxica, e na ausência de T-bet as células B não produzem IgG2a.
    Então, para mudar um pouco de assunto, vou voltar contar e marcar os meus monócitos...

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