POP1: um pan-inibidor da formação do inflamassoma

A formação do inflamassoma é um evento essencial e bem regulado pelo sistema imune inato em resposta a infecções e danos teciduais, sendo responsável pela eliminação de patógenos e pela restauração da homeostase tecidual. Receptores de reconhecimento de padrão (PRR) citosólicos como os receptores do tipo AIM (ALRs) e os NLRs promovem a ativação da pró-caspase-1 que por sua vez irá induzir a maturação e secreção de IL-1β e IL-18. O complexo do inflamassoma consiste de interações proteicas mediadas pelo domínio de pirina (PYD) entre os PRRs e ASC, e pelo domínio de recrutamento de caspase (CARD) entre ASC e pró-caspase-1.

Um estudo recente publicado na Immunity pelo grupo do Dr. Christian Stehlik da Northwestern University em Chicago identificou uma proteína com domínio único de pirina 1 (POP1) como um regulador negativo da ativação do inflamassoma (1). Esse mesmo grupo já havia descrito outros componentes dessa família de proteínas como a POP3 aonde eles demonstraram que a interação entre POP3 e AIM2 impediu o recrutamento de ASC e a formação do inflamassoma (2). Entretanto o efeito inibitório de POP1 foi mais generalizado uma vez que esta proteína se liga com o domínio PYD de ASC, impedindo a indução de NLRP3, AIM2 e NLRC4. Além disso, POP1 inibiu a liberação de partículas de ASC para o meio extracelular e a consequente propagação da inflamação. Os autores também geraram camundongos expressando POP1 humano e estes animais foram resistentes a peritonite induzida por LPS. Eles também avaliaram POP1 em um modelo de síndrome periódica associada à criopirina (CAPS) causadas por mutações específicas no NLRP3. A expressão de POP1 nestes animais impediu o recrutamento de leucócitos para vários órgãos, reduziu os níveis sistêmicos de IL-1β e de mortalidade desses animais com CAPS.

Portanto este trabalho da Immunity demonstra evidências de uma regulação negativa da formação de inflamassomas através da ligação de POP1 com o domínio PYD de ASC, assim como a prevenção da morte celular por piroptose. A maioria dos tratamentos conhecidos para tratar doenças inflamatórias tem como alvo o produto final (IL-1β e IL-18), entretanto a piroptose é um tipo de morte celular que libera DAMPs no meio extracelular, como as partículas de ASC e, neste caso, a inibição da formação do inflamassoma pelo POP1 parece ser uma intervenção mais apropriada.

Figura 1. Mecanismos de inibição do inflamassoma. No painel da esquerda, esquema mostrando a ligação do domínio PYD de POP1 com ASC e no painel da direita, exemplos de atuação de outros inibidores do inflamassoma assim como de POP1 (3).

Referências:

1.     L. de Almeida et al., The PYRIN Domain-only Protein POP1 Inhibits Inflammasome Assembly and Ameliorates Inflammatory Disease. Immunity. 43, 264–276 (2015).

2.     S. Khare et al., The PYRIN domain-only protein POP3 inhibits ALR inflammasomes and regulates responses to infection with DNA viruses. Nature Immunology. 15, 343–353 (2014).

3.     K. Shimada, T. R. Crother, M. Arditi, POPsicle for Fever! Cooling Down the Inflammasome. Immunity. 43, 213–215 (2015).

Post de Bruno Rocha  (Pós-doc CPqRR/ Fiocruz)