Figura: Condições inflamatórias durante a
artrite convertem a subpopulação de células T Foxp3+ em células TH17
patogênicas. Komatsu e colaboradores identificaram uma subpopulação de células
Treg Foxp3+CD25low que perde a expressão de Foxp3 durante a artrite autoimune.
Interleucina-6 secretada por fibroblastos sinoviais induz a conversão desta
subpopulação de células Treg em células Th17 patogênicas que, por sua vez, induzem
mais liberação de IL-6, através da secreção de IL-17. Como fibroblastos e
osteoblastos, células Th17 derivadas de células Foxp3+ podem produzir altos
níveis de RANKL, que diretamente promove osteoclastogênese e destruição óssea.
Fonte: Joller & Kuchroo, 2014-Nature Medicine.
Doenças autoimunes são frequentemente resultado
de um desbalanço entre células T reguladoras (Treg) e células Th17 produtoras de
IL-17. A origem das células Th17 ainda permanece desconhecida. Já Foxp3 é
indispensável para a função supressora de células Treg, sendo a estabilidade de
sua expressão nas células amplamente estudada. Na maioria das circunstâncias,
células T reguladoras Foxp3+ são uma população de células T estáveis para
manutenção da auto-tolerância.
Estudo recente publicado na Revista Nature
Medicine liderado pelos grupos dos Drs. Hiroshi Takayanagi da Universidade de
Tóquio e Jeffrey Bluestone da Universidade da Califórnia mostrou que o
microambiente inflamatório na artrite autoimune induz a conversão de uma
subpopulação de células T Foxp3+ em células produtoras de IL-17 que contribuem
para a patogênese da doença.
Durante a artrite autoimune, células T
CD4+Foxp3+CD25low perdem a expressão de Foxp3 (células exFoxp3) e sofrem trans-diferenciação
em células Th17. Os dados mostraram que as células exFoxp3 que expressam IL-17
(células Th17 exFoxp3) se acumularam nas juntas inflamadas. A conversão de
células T CD4+Foxp3+ em células Th17 foi mediada por IL-6 produzida por
fibroblastos sinoviais. Além disso, células Th17 exFoxp3 eram células T
osteoclastogênicas mais potentes do que células Th17 derivadas de células T CD4+
naive. Células Th17 exFoxp3 apresentavam expressão de Sox4, CCR6, CCL20,
receptor de IL-23 e RANKL, também denominada como membro 11 da superfamília de
ligantes do fator de necrose tumoral (TNFS11).
A transferência adotiva de células T
CD4+Foxp3+CD25low autoreativas em camundongos seguida pela imunização
secundária com colágeno acelerou o início e aumento da gravidade da artrite e
estava associada também com a perda da expressão de Foxp3 na maioria das
células T transferidas. Além disso, foram observadas células T Foxp3+IL-17+ na
sinóvia de pacientes portadores de artrite reumatoide ativa, o que sugere que
células T Foxp3 plásticas contribuem para a patogênese da doença. Esses achados
estabelecem a importância e contribuição da instabilidade de Foxp3 na geração
de células Th17 patogênicas na autoimunidade.
Referências
- Komatsu N, Okamoto K, Sawa S,
Nakashima T, Oh-Hora M, Kodama T, Tanaka S, Bluestone JA, Takayanagi H.
Pathogenic conversion of Foxp3(+) T cells into TH17 cells in autoimmune
arthritis. Nat Med. 2014 Jan;20(1):62-8. doi: 10.1038/nm.3432. Epub 2013 Dec
22.
- Joller N, Kuchroo VK. Good guys
gone bad: exTreg cells promote autoimmune arthritis. Nat Med. 2014 Jan
7;20(1):15-7. doi: 10.1038/nm.3439.
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