No primeiro journal do mês, o LPS ganhou destaque
intracelular. Só no mês de setembro, dois artigos foram publicados na mesma
edição da Science, Jon
A.Hagar et al., Miao Group e Nobuhiko
Kayagaki, Dixit Group, mostrando basicamenteo mesmo mecanismo: o LPS ativa
o inflamassoma da via não canônica. Desde a descoberta em 2011, que animais caspase1-/-
na verdade eram deficientes também de caspase 11, não param de surgir artigos demonstrando
a importância do inflamassoma da via não canônica. A ativação de caspase 11
leva aos mesmos destinos da caspase 1, maturação de IL1-β, IL-α, IL-18 e morte
celular por piroptose. Entretanto, ainda sem muitas explicações, parece que a
maturação de IL-1β, IL-1α e IL-18 ocorre de maneira caspase1 dependente. A
resposta de caspase 11 é importante para bactérias gram-negativas que escapam
do vacúolo e a descoberta de um receptor intracelular para LPS nos ajuda a
entender o porquê. Como paper central, demos destaque ao artigo do grupo do Dr.
Dixit.
Inicialmente, os autores mostraram que a parte polissacarídea
hipervariável (e não a que contém o lipídio A) do LPS se utiliza da toxina
colérica B (CTB) para alcançar o meio intracelular. A partir daí,
intracelularmente, o LPS poderia ativar o inflamossoma de modo não canônico (via
caspase 11). E quando no meio intracelular, tanto a parte hipervariável como a
que contém o lipídio A do LPS podem ativá-la, mostrando que, uma vez dentro da
célula, qualquer parte do LPS pode ativar a via não canônica do inflamossoma.
Uma coisa interessante é que, para ativar a via da
caspase 11, o LPS em si não se utiliza de nenhum de seus receptores clássicos,
tais como TLR-4, CD-180, MD-1/2 e CD-14. Além disso, nem mesmo a via de
ativação do TLR-4 - TRIFF – e a via de ativação por meio de IFN (via TRIFF)
estão envolvidos nessa ativação da caspase 11. Além disso, os autores mostraram
que animais KO para caspase 11 são resistentes a doses letais de LPS, sugerindo
seu papel na sepse.
Apesar dos autores mostrarem que o LPS pode ser
detectado independentemente do TLR-4 (mas não mostram quem poderia ser seu real
ligante), fica a dúvida: Como o LPS poderia entrar no compartimento
intracelular sem a presença da CTB (já que seria uma situação um tanto
incomum)? Os autores postularam então que à medida que aumentamos a
concentração de LPS no meio extracelular, o mesmo poderia, além de ativar as
vias dependentes de TLR-4, ser endocitado (por algum receptor ainda
desconhecido), escapar do vacúolo e ativar a via não canônica do inflamossoma
por um receptor também desconhecido.
Apesar de deixar mais perguntas que respostas, o
artigo mostra que nosso conceito básico de sinalização clássica precisa ser
alterado, nem que seja inconscientemente e fora dos livros didáticos.
Post de Felipe Fortino Verdan da Silva e Gabriel Shimizu Bassi
Os trabalhos são de fato interessantes. Mas nenhum deles mostrou a forma clivada da caspase-11, e o grupo do Miao escreveu ter tido problemas com a detecção da p30. Fica a dúvida agora se a pro-casp11 teria atividade independente de clivagem (pois só mostram liberaçao de LDH, secreção de IL-1b e o WB da pró-forma, serial legal ver o que acontece com a p30).
ResponderExcluirNo paper do grupo da Denise Monack mostram que tem clivagem de casp11 em animais Myd88 KO, mas não em Trif KO ou Myd88/Trif DKO. No entanto, a expressão da pro-casp11 não depende totalmente de nenhum desses dois adaptadores (doi:10.1038/nature11419).
No mais, o assunto é quente e ainda tem muito a ser respondido!!
Parabéns pelo post!
Verdade Pedro, nenhum dos dois papers encontram a caspase-11 clivada. O grupo do Dixit sequer cita esse problema, e no paper do grupo do Mao eles concluem que a caspase-11 clivada não seja uma boa maneira de identificar a caspase-11 ativa. Estranho não?
ExcluirO jeito é esperar os próximos papers para entendermos como o inflamassoma não canônico se comporta.
Felipe Fortino Verdan da Silva