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domingo, 6 de outubro de 2013

JOURNAL CLUB IBA: O LPS GANHA DESTAQUE INTRACELULAR



No primeiro journal do mês, o LPS ganhou destaque intracelular. Só no mês de setembro, dois artigos foram publicados na mesma edição da Science, Jon A.Hagar et al., Miao Group e Nobuhiko Kayagaki, Dixit Group, mostrando basicamenteo mesmo mecanismo: o LPS ativa o inflamassoma da via não canônica. Desde a descoberta em 2011, que animais caspase1-/- na verdade eram deficientes também de caspase 11, não param de surgir artigos demonstrando a importância do inflamassoma da via não canônica. A ativação de caspase 11 leva aos mesmos destinos da caspase 1, maturação de IL1-β, IL-α, IL-18 e morte celular por piroptose. Entretanto, ainda sem muitas explicações, parece que a maturação de IL-1β, IL-1α e IL-18 ocorre de maneira caspase1 dependente. A resposta de caspase 11 é importante para bactérias gram-negativas que escapam do vacúolo e a descoberta de um receptor intracelular para LPS nos ajuda a entender o porquê. Como paper central, demos destaque ao artigo do grupo do Dr. Dixit.
Inicialmente, os autores mostraram que a parte polissacarídea hipervariável (e não a que contém o lipídio A) do LPS se utiliza da toxina colérica B (CTB) para alcançar o meio intracelular. A partir daí, intracelularmente, o LPS poderia ativar o inflamossoma de modo não canônico (via caspase 11). E quando no meio intracelular, tanto a parte hipervariável como a que contém o lipídio A do LPS podem ativá-la, mostrando que, uma vez dentro da célula, qualquer parte do LPS pode ativar a via não canônica do inflamossoma.
Uma coisa interessante é que, para ativar a via da caspase 11, o LPS em si não se utiliza de nenhum de seus receptores clássicos, tais como TLR-4, CD-180, MD-1/2 e CD-14. Além disso, nem mesmo a via de ativação do TLR-4 - TRIFF – e a via de ativação por meio de IFN (via TRIFF) estão envolvidos nessa ativação da caspase 11. Além disso, os autores mostraram que animais KO para caspase 11 são resistentes a doses letais de LPS, sugerindo seu papel na sepse.
Apesar dos autores mostrarem que o LPS pode ser detectado independentemente do TLR-4 (mas não mostram quem poderia ser seu real ligante), fica a dúvida: Como o LPS poderia entrar no compartimento intracelular sem a presença da CTB (já que seria uma situação um tanto incomum)? Os autores postularam então que à medida que aumentamos a concentração de LPS no meio extracelular, o mesmo poderia, além de ativar as vias dependentes de TLR-4, ser endocitado (por algum receptor ainda desconhecido), escapar do vacúolo e ativar a via não canônica do inflamossoma por um receptor também desconhecido.
Apesar de deixar mais perguntas que respostas, o artigo mostra que nosso conceito básico de sinalização clássica precisa ser alterado, nem que seja inconscientemente e fora dos livros didáticos.
 


Post de Felipe Fortino Verdan da Silva e Gabriel Shimizu Bassi


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2 comentários:

  1. Os trabalhos são de fato interessantes. Mas nenhum deles mostrou a forma clivada da caspase-11, e o grupo do Miao escreveu ter tido problemas com a detecção da p30. Fica a dúvida agora se a pro-casp11 teria atividade independente de clivagem (pois só mostram liberaçao de LDH, secreção de IL-1b e o WB da pró-forma, serial legal ver o que acontece com a p30).

    No paper do grupo da Denise Monack mostram que tem clivagem de casp11 em animais Myd88 KO, mas não em Trif KO ou Myd88/Trif DKO. No entanto, a expressão da pro-casp11 não depende totalmente de nenhum desses dois adaptadores (doi:10.1038/nature11419).

    No mais, o assunto é quente e ainda tem muito a ser respondido!!
    Parabéns pelo post!

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    Respostas
    1. Verdade Pedro, nenhum dos dois papers encontram a caspase-11 clivada. O grupo do Dixit sequer cita esse problema, e no paper do grupo do Mao eles concluem que a caspase-11 clivada não seja uma boa maneira de identificar a caspase-11 ativa. Estranho não?
      O jeito é esperar os próximos papers para entendermos como o inflamassoma não canônico se comporta.

      Felipe Fortino Verdan da Silva

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