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domingo, 20 de outubro de 2013

Journal Club IBA: Desvendando os mistérios do inflamassoma: papel do citoesqueleto na ativação e montagem da plataforma NLRP3



Os receptores de reconhecimento padrão (PRRs) são capazes de detectar componentes microbianos e/ou relacionados à danos celulares, os quais desencadeiam a indução de uma resposta imune inata eficaz através do reconhecimento destes sinais. Como descrito na literatura, alguns destes receptores, como Nod-like receptors (NLRs) e AIM2, quando ativados, formam uma plataforma molecular, os quais utilizam a proteína adaptadora ASC para promover a ativação de caspase-1, que processa e ativa IL-1β e IL-18 imaturas em resposta a estes componentes. Esta plataforma molecular descrita é denominada inflamassoma, sendo que muitos trabalhos publicados nos últimos anos têm descrito o seu papel essencial no controle de infecções causadas por fungos, vírus, bactérias e mais recentemente, por protozoários. Entretanto, recentemente a ativação persistente do inflamassoma por alguns componentes, principalmente a da plataforma NRLP3, tem sido descrita como um fator preponderante para o desencadeamento de algumas doenças inflamatórias, como gota, aterosclerose e diabetes tipo 2.
            No trabalho publicado por Misawa et al., 2013 é demonstrado que, em condições de repouso, macrófagos não estimulados, a molécula ASC colocaliza com a mitocôndria em regiões periféricas da célula. Ainda, NLRP3 colocaliza com o retículo endoplasmático na região perinuclear (Figura 1). No entanto, sob condições de estímulo com cristal de urato sódico (MSU), ATP ou cristais de sílica (indutores do inflamasoma NLRP3), a molécula ASC presente na mitocôndria é transportada para as regiões perinucleares da célula por proteínas motoras utilizando microtúbulos do citoesqueleto, sendo que é nesta região que ASC entra em contato com a molécula NLRP3 (Figura 2). Deste modo, é demonstrado que a polimerização dos microtúbulos favorece o contato de ASC com NLRP3, e a consequente produção de IL-1β. Porém, este fenômeno é inibido quando macrófagos são pré-tratados com colchicina, um inibidor da polimerização dos microtubulos.
Ainda, Misawa e colaboradores mostraram que durante a ativação do NLRP3 por nigericina promove dois fenômenos: a polimerização dos microtúbulos e uma diminuição na quantidade de NAD+ (nicotinamina dinucleotídeo oxidado) no interior da célula, que ocorre devido a um dano na mitocôndria. A diminuição de NAD+ promove a inativação de SIRT2, enzima que retira grupos acetil dos microtubulos (deacetiliase), e consequentemente, ocorre uma acumulação de α-tubulina acetilada. A α-tubulina acetilada aumenta a interação dos microtubulos com proteínas motoras como a dineina que promovem o transporte de ASC na mitocôndria para a região perinuclear da célula, favorecendo a interação de NLRP3 com sua proteína adaptadora ASC e a ativação da plataforma do inflamasoma.
Em resumo, Misawa e colaboradores mostram um mecanismo não conhecido dos microtubulos participando da ativação do inflamasoma NLPR3, além de demonstrar o mecanismo de ação pelo qual a colchicina atua quando adminsitrada para o tratamento de doenças inflamatórias, como a gota. Baseados nestas observações, novas estratégias terapêuticas podem ser desenvolvidas com intuito de controlar as manifestações de doenças inflamatórias modulando e/ou reprimindo a ativação do inflamassoma. 

Figura 1
 Figura 2

Referências:

Cronstein & Terkeltaub. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Research & Therapy, 2006.
Misawa et al. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nature Immunology, 2013.

Post de Raphael Sanches Peres e Annie Piñeros FMRP/USP - IBA

 

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